Décabromodiphényléther

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1]

  Le DBDPE est faiblement absorbé par voie orale. L'absorption par voie inhalatoire et dermique n'a pas été déterminée. Le DBDPE et/ou ses métabolites sont principalement excrétés via les fecès.

  Chez l'animal

  Absorption

  Les données disponibles chez le rat indi­quent que 6 à 9,5 % de la dose ingérée de DBDPE est absorbée par le tractus gastro­intestinal.

  L'absorption percutanée n'a pas été déter­minée expérimentalement. Toutefois, sur la base des propriétés physico-chimiques et par analogie avec les polychlorobiphényles (PCBs), l'absorption du DBDPE est considé­rée comme faible, de l'ordre de un pour cent.

  Par voie inhalatoire, l'absorption systé­mique n'a pas été quantifiée.

  Le profil toxicocinétique du DBDPE est éva­lué principalement à partir de données expéri­mentales chez le rongeur. Seules quelques données sont disponibles chez l'homme.

  Distribution

  Chez le rat, après administration par voie orale, la distribution dans les tissus est limi­tée. Après 72 heures, seulement 3 % de la radioactivité totale administrée est retrouvé dans les tissus tels que le foie, les muscles, la peau, le tissu adipeux et le tractus gastro­intestinal. Chez le rat, après administration orale de 1 mg/kg de ¹⁴C]-DBDPE, la demi-vie plasmatique est inférieure à 24 heures.

  Chez l'homme, le DBDPE est retrouvé dans le sang (de l'ordre de 5 nanogrammes/g de lipide), dans le tissu adipeux et dans le lait maternel (de l'ordre de 1 nanogramme/g de lipide).

  Métabolisme

  Le DBDPE est métabolisé, chez le rat, par débromation oxydative avec formation de composés phénoliques.

  Excrétion

  Après 72 heures, le DBDPE est excrété majoritairement (> 99 %) dans les fecès avec une excrétion biliaire de l'ordre de 9,5 % de la dose totale administrée.

  Une augmentation temps et dose-dépen­dante du contenu en brome dans les tissus adipeux a été démontrée après administration orale durant 12 mois de DBDPE, aux concen­trations de 0,1 et 1 mg/kg/j.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1]

  Les données disponibles chez l'animal montrent que le DBDPE présente une faible toxicité aiguë quelle que soit la voie d'exposition (orale, dermique, inhalatoire) et une absence de potentiel irritant (œil, peau ou voies respiratoires) et sensibilisant cutané. 

  La DL50 est supérieure à 5 g/kg par voie orale chez le rat et à 2 g/kg par voie dermique chez le lapin ; par inhalation, la CL50 est supé­rieure à 48,2 mg/L chez le rat (1 heure d'exposi­tion). Les seules manifestations sont essen­tiellement des signes locaux réversibles observés après exposition par voie inhalatoire sans toxicité systémique évidente.

  Chez le lapin, deux études d'irritation cuta­née conduites avec une administration unique et un temps d'application de 24 heures ou une administration répétée pendant deux semaines indiquent soit une absence d'effets, soit des effets peu marqués. Sur l'œil (deux études chez le lapin), on note des effets transi­toires peu marqués limités à la conjonctive.

  Aucun test de sensibilisation cutanée n'a été réalisé chez l'animal avec le DBDPE. Toutefois, l'absence de potentiel sensibilisant des congé­nères faiblement bromés tels que l'OBDPE (octabromodiphényléther) et le PeBDPE (pentabromodiphényléther) et l'absence d'effets iden­tifiés ou rapportés chez l'homme conduisent à considérer le DBDPE comme non sensibilisant.

  Toxicité subchronique, chronique [1]

  Le DBDPE n'entraîne pas de chloracné. Les organes cibles identifiés après exposition répétée par voie orale sont le foie, la rate, les gan­glions lymphatiques, l'estomac antérieur et la thyroïde.

  Lors de deux études conduites chez le lapin, le DBDPE après application répétée sur l'oreille pendant quatre semaines ne provoque pas de chloracné.

  Les études subaiguës et subchroniques réa­lisées avec du DBDPE, dont la pureté était de l'ordre de 97 - 99 %, n'ont pas montré de toxicité systémique à des doses pouvant atteindre 3000 mg/kg/j chez le rat et 9000 mg/kg/j chez la souris. Seule une étude sur 30 jours chez le rat réalisée avec du DBDPE pur à 77 % seulement, a montré une hyperplasie thyroïdienne à partir de 80 mg/kg/j et des effets histologiques hépa­tiques et rénaux à la dose maximale testée de 800 mg/kg/j. Une NOAEL de 8 mg/kg/j a été identifiée dans cette étude.

  Lors des études chroniques conduites avec du DBDPE pur à 94 - 97 %, les organes cibles suivants ont été identifiés : la thyroïde chez la souris, la rate et les ganglions lymphatiques chez le rat, le foie et l'estomac antérieur chez le rat et la souris. Les effets non néoplasiques observés sont des modifications histologiques (fibrose splénique, dégénérescence hépatique, hyperplasie lymphoïde des ganglions lympha­tiques mandibulaires, acanthose de l'estomac antérieur, hyperplasie des cellules folliculaires thyroïdiennes). Une NOAEL de 1120 mg/kg/j a été identifiée à partir de ces études chroniques.

  Effets génotoxiques [1]

  Le DBDPE ne présente pas de profil génotoxique.

  Les essais suivants ont été réalisés :

  • in vitro, des essais de mutations géniques sur Salmonella Typhimurium (test de Ames) et sur cellules de lymphomes de souris, un test cytogénétique d'aberration chromosomique et d'échange entre chromatides-sœurs sur cel­lules ovariennes de hamster chinois, avec et sans activation métabolique ;
  • in vivo, étude cytogénétique sur les cellules de la moelle osseuse couplée à une étude de toxicité sur la reproduction.

  Dans l'ensemble, les résultats des essais de mutation génique sont négatifs. Le DBDPE ne provoque pas non plus d'effets cytogénétiques in vitro ou in vivo, ne présente pas de structure d'alerte et, bien que certains des essais dispo­nibles soient de portées limitées, il est estimé que le DBDPE ne présente pas de profil géno­toxique.

  Effets cancérogènes [1]

  Les résultats des études de cancéroge­nèse disponibles chez l'animal n'entraî­nent pas un classement cancérogène au niveau de l'Union européenne en raison de preuves de cancérogénicité limitées chez le rat et équivoques chez la souris. Le CIRC (IARC), Centre international de recherche sur le cancer, a adopté une position identique et l'a classé en catégo­rie 3 : «ne peut être classé comme cancé­rogène pour l'homme» en raison de preuves de cancérogénicité limitées chez l'animal.

  Deux études de cancérogenèse réalisées chez la souris et le rat, à des doses élevées, ont montré les effets néoplasiques suivants :

  • augmentation marginale de l'incidence des tumeurs thyroïdiennes chez la souris accompagnée d'hyperplasie folliculaire thyroï­dienne à partir de 3200 mg/kg/j ;
  • augmentation de l'incidence des adé­nomes ou des carcinomes hépatiques à partir de 3200 mg/kg/j, non dose-dépendante, chez la souris B6C3F1, non confirmée chez le rat. Seule une augmentation dose-dépendante de l'incidence de nodules néoplasiques hépa­tiques est observée chez le rat à partir de 1120 mg/kg/j. Une LOAEL de 1120 mg/kg/j a été identifiée à partir de ces études de cancéroge­nèse.

  Effets sur la reproduction [1]

  Le DBDPE n'a pas montré d'effets significatifs sur la fertilité mâle ou femelle ou sur le développement embryo-fœtal chez le rongeur.

  Fertilité

  Dans une étude une génération par voie orale chez le rat, aucun effet sur la reproduc­tion (pourcentage et nombre de gestations, indice de survie des petits, durée de gestation, poids et sex-ratio) n'a été rapporté jusqu'à 100 mg/kg/j. Toutefois la dose maximale testée n'a pas entraîné de toxicité parentale ce qui limite la signification de cette étude.

  On notera également l'absence d'effets his­tologiques sur les organes de la reproduction dans cette étude, ainsi que dans les études subchroniques et chroniques à des doses pou­vant atteindre 6000 mg/kg/j.

  Développement

  Une étude récente de toxicité sur le dévelop­pement par voie orale n'a pas mis en évidence de toxicité significative sur le développement ni de toxicité maternelle chez des rates ges­tantes, traitées avec du DBDPE pur à 97 %, du 1^er au 19^e jour de la gestation, aux doses de 100, 300 et 1000 mg/kg/j.

  Une étude de neurotoxicité a été conduite chez des souris mâles juvéniles traitées par voie orale soit le 3^e ou le 19^e jour après la nais­sance aux doses de 2,22 ou 20,1 mg/kg soit le 10^e jour après la naissance aux doses de 1,34 ; 13,4 ou 20,1 mg/kg. Des tests comportemen­taux évaluant l'activité motrice ont été conduits chez des animaux à l'âge de 2, 4 et 6 mois respectivement. Aucun signe de toxicité systé­mique ni de modification de poids n'a été observé. Des troubles de l'habituation ont été observés notamment chez les animaux traités à 20,1 mg/kg. Toutefois en raison notamment de l'effectif limité de cette étude, du nombre restreint de doses testées et de l'absence de plan expérimental et de contrôle négatif et positif, aucune conclusion claire ne peut être tirée de cette étude.

• Toxicité sur l’Homme

  Les données humaines sont rares. De légères irritations cutanées seraient possibles. Une étude rapproche l’apparition d’anomalies thyroïdiennes et une exposition comprenant entre autres du DBDPE. Il n’existe pas de données sur de potentiels effets mutagènes, cancérogènes ou toxiques pour la reproduction.

  Les données toxicologiques chez l'homme sont extrêmement restreintes, il n'y a aucune description d'effets aigus généraux ou cuta­nés (irritation, chloracné) chez des sujets exposés uniquement à du DBDPE. Deux tests de sensibilisation ont été réalisés chez des volontaires à des concentrations de 5 % dans de la vaseline au cours de la première étude et sans dilution (pureté inconnue) dans la seconde. Dans ces essais, de légères irrita­tions ont été mises en évidence sur quelques sujets lors des phases d'induction mais aucune sensibilisation lors du déclenchement réalisé 12 jours après.

  Au cours d'une étude épidémiologique rela­tée de façon différente dans deux articles, 4 cas d'anomalies biologiques compatibles avec une hypothyroïdie sont rapportés au sein d'une cohorte de 35 sujets exposés au moins 3 ans à un mélange de décabromobiphényle et de DBDPE. Les résultats de ces analyses apparaissent toutefois difficiles à interpréter : à la limite de la normale pour le dosage de T4 et forte élévation des taux de TSH. Dans l'un des articles, 3 cas de nodules thyroïdiens sont également décrits. Du fait d'une exposition combinée, il n'est pas possible d'attribuer cet effet au seul DBDPE.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal