Lèpre

Le mode de transmission n’est pas encore bien compris. La transmission inter-humaine est la principale mais une transmission zoonotique (de l’homme à l’animal ou vice-versa) a été montrée aux USA et en Amérique du sud (1) (cf réservoir).

Un contact prolongé avec un patient atteint de lèpre est un facteur de risque connu de transmission. Les contacts familiaux (personnes vivant dans la même maison pendant une longue période cumulée) ainsi que les maisonnées voisines ont un risque élevé de contracter la maladie (jusqu’à 10 fois plus élevé que celui de la population générale) (2). Un patrimoine génétique similaire pourrait contribuer à une plus grande susceptibilité à la lèpre.

La transmission par voie respiratoire (inhalation d’aérosols contaminés) est considérée comme le mode principal de contamination. Elle a été démontrée expérimentalement en utilisant la souris immunodeprimée comme sujet récepteur. La présence de M. leprae dans les voies aériennes supérieures et les cavités nasales des sujets infectés conforte cette hypothèse (9).

La transmission par contact avec la peau ne peut être entièrement exclue (R1).

Les facteurs influençant la transmission comprennent :

• l'infectiosité de l'hôte : les patients non traités, atteints de lèpre lépromateuse, hébergent un grand nombre de M. leprae dans leur muqueuse nasale, les sécrétions nasales, la salive, les lésions cutanées (formes dites multibacillaires (MB)). Ce sont les patients les plus contagieux. À l’inverse, la lèpre tuberculoïde, notamment à lésions unique ou peu nombreuse (formes dites paucibacillaires (PB)) est peu contagieuse ;
• la proximité, la durée et la fréquence des contacts.

La période de contagiosité n’est pas bien connue car elle pourrait commencer à l’apparition des signes cliniques et cesser rapidement dès qu’un traitement efficace est commencé. 

La durée d’incubation est habituellement de 2 à 6 ans, mais peut atteindre vingt ans. Le délai de rechute après traitement peut parfois dépasser dix ans. Il peut aussi s’agir de réinfection car la rechute après un traitement standard bien conduit est exceptionnelle.

Les manifestations cliniques de la maladie de Hansen peuvent être attribuées à l'effet des lésions chroniques causées par les bacilles et à la réponse immunitaire déclenchée par l'hôte.

L’expression clinique de la lèpre varie grandement selon la réponse immune du sujet atteint. Selon la qualité de cette réponse, on distingue schématiquement les formes tuberculoïdes/paucibacillaires, avec une immunité T relativement efficace, et les formes lépromateuses/multibacillaires que caractérise une faible immunité vis-à-vis de M. leprae voire une absence d'immunité.

Une autre particularité de la maladie réside dans l’instabilité immunologique de nombreux patients, dont beaucoup sont en réalité situés sur le plan immun entre les deux pôles tuberculoïde et lépromateux (malades dits « borderline »), avec le risque chez ces patients de survenue de regains d’immunité, sources de réactions cliniques violentes (dites « de réversion »).

Une prédisposition génétique est un paramètre majeur du risque de survenue de la maladie ainsi que de ses modalités d’expression.

Classiquement, la lèpre provoque un syndrome neurocutané avec :

• des lésions cutanées à type de macules ou plaques hypopigmentées (parfois hyperpigmentées), des papules ou des nodules (lépromes) avec une diminution de la sensibilité (hypoesthésie) au niveau des lésions cutanées ;
• et une atteinte neurologique périphérique débutant d’abord par des signes sensitifs puis des atteintes motrices.

La présentation clinique dermatologique dépend de la forme de la maladie, qui représente un spectre clinique, histologique, immunologique et microbiologique : pôle tuberculoïde paucibacillaire, et pôle lépromateux multibacillaire, avec des formes intermédiaires borderline entre les deux pôles selon la classification de Ridley et Jopling (11). Si les lésions dermatologiques peuvent être la seule manifestation de l'infection, une atteinte neurologique peut néanmoins être présente à un niveau subclinique et être révélée par des études électrophysiologiques. La névrite pure de Hansen est une forme purement neurologique de l'infection qui touche le système nerveux périphérique sans lésion cutanée associée.

L'évolution est généralement lente et progressive. L'existence d'une névrite expose aux complications chroniques des neuropathies : anesthésie, amyotrophie, déformations, plaies chroniques des mains et/ou des pieds (maux perforants), paralysies, qui peuvent être parfois définitives si le patient est diagnostiqué, ou pris en charge, tardivement.

Les complications, appelées états réactionnels, sont liées à une réactivité immunologique vis-à-vis des bacilles et surviennent, soit spontanément, soit lors du traitement ou même au décours de celui-ci :

• la réaction de type 1 (réaction de réversion) est assimilable à un syndrome de restauration immunitaire : majoration brutale des névrites, responsable de troubles sensitifs ou de paralysies , et des manifestations cutanées (œdème et infiltration douloureuse et inflammatoire des lésions préexistantes). Elle peut survenir dans les formes borderlines ;
• la réaction de type 2 ou érythème noueux lépreux (ENL) correspond à une réaction systémique avec formation de complexes immuns circulants. Elle se traduit par l’apparition de nodules inflammatoires et douloureux de novo, et peut s'accompagner de fièvre, de névrites hypertrophiques et d'atteintes viscérales potentiellement létales.

Le traitement des réactions est basé en première intention sur les corticoïdes à forte dose, puis en relai d’autres médicaments anti-inflammatoires ou immunomodulateurs (thalidomide, méthotrexate, anti-TNFalpha, apremilast…).

Les lignes directrices de l’OMS ne recommandent aucun test supplémentaire en plus des méthodes standard. Le diagnostic est d’abord clinique, avec ou sans tests de confirmation microbiologique ou histopathologique faits sur des frottis ou des biopsies cutanés (R2).

Le diagnostic de la lèpre reste basé sur la présence d’au moins un des trois signes cardinaux suivants :

• lésion cutané hypopigmentée sur peau fortement pigmentée, ou rougeâtre sur peau claire. Dans certains cas, la présence de nodules au niveau des oreilles ou du nez sont très évocatrices de lèpre lépromateuse ;
• perte définitive de sensation sur cette lésion cutanée ;
• hypertrophie d’un ou de plusieurs nerfs périphériques superficiels (névrite) pouvant entraîner une perte de sensibilité et/ou une faiblesse musculaire. L’hypertrophie peut être objectivée par une échographie des nerfs périphériques. Le déficit neurologique peut être débutant cliniquement et objectivé par un examen électro-neuro-myographique (ENMG) ;
• présence de bacilles acido-alcoolo-résistants dans un frottis ou biopsie cutanés.

En plus de ces signes cliniques, la notion d’habiter ou d’avoir vécu longtemps dans un pays endémique est indispensable pour suspecter le diagnostic de lèpre. En effet, en zone non endémique, de nombreux diagnostics différentiels doivent être évoqués sur ces signes cliniques.

Les techniques du diagnostic microbiologique pouvant être effectuées pour confirmer le diagnostic sont détaillées par le centre national de référence des mycobactéries et résistance des mycobactéries aux antituberculeux (CNR-MyRMA). Brièvement, les prélèvements pouvant être étudiés sont les suivants :

• la biopsie cutanée (biopsie punch de 3 ou 4 mm) d’une lésion est l’examen le plus fiable pour l’examen microbiologique. Si besoin, plusieurs lésions d’aspect différent peuvent être prélevées ;
• en cas de rechute, une biopsie cutanée prélevée au scalpel (6 mm) peut être plus informative ;
• des frottis dermiques des lobes d’oreille peuvent être faits si la technique est maîtrisée par l’opérateur. Les frottis sont étalés sur lames propres avec indication du nom du patient, date et site du prélèvement. Le suc dermique peut aussi être dilué dans 0,5 ml d’éthanol 70 % (0,35 ml d’éthanol absolu +0,15 ml eau stérile distillée PPI) dans un microtube ;
• le prélèvement de mucus nasal doit être impérativement fait sur écouvillon avec milieu de transport (type eSwab, pas d’écouvillon sec) : seulement en accord avec le CNR ;
• la détection des anticorps anti-PGL-1 sur sang EDTA est indiquée en cas de diagnostic difficile ou d’érythème noueux lépreux (ENL), et doit être faite en accord avec le CNR.

R2

Les antibiotiques utilisés dans le traitement de la lèpre sont la dapsone, la rifampicine et la clofazimine, en association pour limiter le risque de sélection de bacille résistant à l’un ou l’autre des antibiotiques disponibles.

Depuis 2018, les recommandations de l’OMS sont de traiter avec les mêmes trois antibiotiques (rifampicine, dapsone et clofazimine) toutes les formes de la maladie lépreuse. La durée de traitement est de 6 mois pour la lèpre pauci-bacillaire (PB) et 12 mois pour la lèpre multi-bacillaire (MB).

En France, les résistances aux antilépreux sont rares (résistance primaire de 4,1 %) et concernent principalement la dapsone (12). Néanmoins, il est conseillé de rechercher les résistances en envoyant un prélèvement au CNR-MyRMA (voir plus haut) avant ou au moment de débuter le traitement. Si la résistance est confirmée par détection moléculaire, le traitement devra être à base de fluoroquinolones, cyclines ou macrolides et devra être pris quotidiennement pendant 2 ans.

Les lèpres survenant chez les enfants sont à risque accru d’atteinte neurologique évoluant rapidement, qui risque de devenir définitive si elle est prise en charge tardivement.

Les mauvaises conditions socio-économiques représentent un risque supplémentaire du fait du retard de diagnostic et de facteurs tels que la dénutrition et co-morbidités associées.

La baisse de l’immunité cellulaire induite par la grossesse pourrait théoriquement conduire à une baisse des réactions de type 1 et à une augmentation des réactions de type 2 mais ceci n’est pas confirmé par les études disponibles, dont le niveau de preuve est faible (13).

La survenue de réactions pendant la grossesse est dangereuse car cet état limite l’usage de thérapeutiques efficaces pour le traitement des réactions (voir supra anti-inflammatoires autres que corticoïdes), et éventuellement des cas de résistance à la rifampicine (traitement par fluoroquinolones et cyclines contre-indiqué).

La lèpre ne se transmet pas au fœtus pendant la grossesse.

Une méta-analyse a montré que la vaccination du BCG à la naissance réduit le risque de lèpre (réduction combinée du risque de 55%), avec une variabilité importante selon les études, menées dans des pays fortement touchés (R1).

Les études chez l’homme de LepVax sont en attente.

(10,12)

Lors du contact de l’organisme avec M. leprae ou d’une infestation à un stade encore infraclinique, une immunité innée à médiation monocytaire permet, chez la plupart des sujets, l’élimination définitive du germe. Chez la fraction résiduelle de sujets n’ayant pu éradiquer le germe, une réponse immune à médiation cellulaire, cette fois dépendante des lymphocytes T, entre en jeu. Il est estimé qu’environ 5 % seulement des cas ayant été infectés vont développer une maladie lépreuse.

La classification de Ridley-Jopling permet d’évaluer la réponse immunitaire sur l’observation des lésions dermatologiques et nerveuses, allant du pôle tuberculoïde au pôle lépromateux en passant par les formes intermédiaires dites borderlines. Les formes « tuberculoïdes » correspondent à une réaction cellulaire lymphocytaire excessive impliquant les lymphocytes Th1, alors que les formes « lépromateuses » sont dues à la formation de complexes immuns circulants (réponse humorale médiée par les lymphocytes Th2) et leur précipitation dans les différents organes, en particulier la peau.

Il n’existe pas de vaccin spécifique contre la lèpre en France, mais le vaccin BCG, utilisé contre la tuberculose, est un outil efficace de prévention de la lèpre.

D’autres vaccins semblent avoir une efficacité similaire ou légèrement inférieure par rapport au BCG pour réduire le risque de lèpre. Il s’agit de vaccins à base de mycobactéries inactivées, principalement Mycobacterium Indicus Pranii (MIP) (anciennement connu sous le nom de M. w), produits en Inde.

Un vaccin à base d’antigènes recombinants (LepVax, produit aux USA) est en phase d’essai clinique au Brésil. Ce vaccin ne sera probablement pas proposé pour prévenir le développement de la maladie lépreuse ni l’infection par M. leprae, mais pour prévenir les pathologies neurologiques graves.

Une méta-analyse a montré que la vaccination du BCG à la naissance réduit le risque de lèpre (réduction combinée du risque de 55 %), avec une variabilité importante selon les études, menées dans des pays endémiques (R2).

Les études de LepVax chez l’homme sont en attente.