Biotox : Cyclophosphamide

--- valeur non déterminée ---

Toxicocinétique - Métabolisme

Le cyclophosphamide est un agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine de la famille des moutardes azotées. En milieu professionnel, il peut être absorbé par voies cutanée (contact direct ou projection lors de la préparation, de la manipulation des excrétas ou de l'élimination des déchets, contact avec des surfaces contaminées), respiratoire (aérosols liquides ou formes pulvérulentes) et digestive (défaut d'hygiène et contamination main-bouche, déglutition secondaire des poudres inhalées). Les taux d'absorption en fonction des différentes voies d'exposition dans le cadre professionnel ne sont pas connus. Lors d'un usage thérapeutique, la biodisponibilité moyenne de la forme orale est de 90 %. Le passage transcutané a également été évalué chez des volontaires humains ; il est voisin de 100 %.

La majeure partie du cyclophosphamide est transformée au niveau hépatique par les cytochromes P450 et au moins deux voies de biotransformation sont impliquées. La voie principale consiste en une hydroxylation du cyclophosphamide en 4-hydroxycyclophosphamide, métabolite actif qui peut être oxydé en 4-cétocyclophosphamide ou 4-oxocyclophosphamide, un métabolite inactif, ou être en équilibre avec sa forme active acyclique, l'aldophosphamide. Deux voies métaboliques sont alors possibles pour l'aldophosphamide, soit la production de la moutarde phosphoramide, alkylant qu'on considère généralement comme le principal responsable de l'effet anticancéreux (avec élimination d'une molécule d'acroléine qui ne participe pas à l'effet thérapeutique, mais est la principale responsable des cystites hémorragiques), soit l'inactivation par formation, sous l'action de l'aldéhyde déshydrogénase, de carboxyphosphamide (non considérée comme toxique mais qui peut être transformée en une moutarde azotée, agent alkylant puissant). Il existe une voie métabolique mineure conduisant à la formation d'un métabolite inactif, le déchloroéthylcyclophosphamide et d'un métabolite actif, le chloroacétaldéhyde. Le cyclophosphamide induit son propre métabolisme hépatique lors d'une administration répétée.

Après administration per os ou par voie intraveineuse dans un but thérapeutique, le cyclophosphamide est principalement excrété par voie urinaire sous forme de métabolites. Seule une faible proportion de cyclophosphamide est éliminée dans les urines sous forme inchangée (5 à 20 % des doses administrées) et sa demi-vie d'élimination, soumise à de larges variations individuelles, est en moyenne de 5 heures (comprise entre 1,3 et 16 heures). Les demi-vies d'élimination de la moutarde phosphoramide, de l'acroléine et du 4-hydroxycyclophosphamide sont respectivement de 9,9 ; 7,7 et 2,5 à 5,5 heures.

En milieu professionnel, les données cinétiques sont d'interprétation difficile en raison de caractéristiques d'exposition variables (conditions de travail différentes selon les postes, niveaux d'exposition variables, voies d'exposition multiples…). Une étude expérimentale chez 5 patients volontaires a montré qu'après application cutanée de cyclophosphamide (dose de 1 mg appliquée sur 10 cm², sous pansement occlusif pendant 6 h), une grande partie est excrétée 6 à 10 heures plus tard et la quasi-totalité se retrouve dans les urines collectées 18 heures après l'application. La fraction de cyclophosphamide non métabolisée retrouvée dans les urines des 24 heures est inférieure à 2 % de la dose appliquée ; l'excrétion urinaire intervient plus rapidement chez des infirmières préparant et administrant du cyclophosphamide que chez les volontaires après application topique exclusive. Ceci suggère une voie d'absorption plus rapide peut-être par inhalation d'aérosols générés lors de la reconstitution du médicament.

Substances à doser - moment du prélèvement

Le dosage du cyclophosphamide urinaire, réalisé sur des échantillons prélevés au début et à la fin du même poste, a été proposé pour la surveillance des travailleurs exposés au cyclophosphamide. La différence entre les concentrations de cyclophosphamide en fin et début de poste reflète l'exposition du jour même. Ce paramètre est très spécifique. Le dosage dans les urines de 24 heures n’est pas préconisé en raison du risque de contamination de l’échantillon.

Les taux de cyclophosphamide urinaire sont généralement mal corrélés aux concentrations atmosphériques ou aux quantités de cytostatiques manipulées en raison de l'existence probable d'une absorption par voies cutanée et digestive du fait de la contamination des surfaces. Pour l'interprétation des résultats, on se basera sur les études réalisées en milieu de soins.

Dans le cas des prélèvements d'urines réalisés sur 24 heures, les valeurs moyennes de cyclophosphamide urinaire chez les personnels exposés (infirmières, préparateurs en pharmacie) sont inférieures à 1 µg/24h dans la plupart des études bien que l'on note une large gamme de valeurs publiées (d'indétectables jusqu'à 38 µg/24h). Les études récentes rapportent des taux urinaires moyens compris entre 4,6 et 210 ng/24h.

Une étude canadienne réalisée chez 103 personnels de santé exposés retrouve des taux urinaires moyens de 67 ng/L de cyclophosphamide (urines de 24 heures).

La plupart des études récentes sont réalisées sur des échantillons d'urines prélevés en début et en fin de poste, après plusieurs postes probablement en raison de l'amélioration des seuils de sensibilité des techniques analytiques qui permettent désormais de détecter de faibles quantités de cyclophosphamide dans ce type d'échantillon. Cela constitue une alternative au prélèvement sur 24 heures, de réalisation difficile en pratique et exposant à des contaminations externes du fait de prélèvements multiples sur le lieu de travail.

Dans une étude française, sur 635 prélèvements urinaires (début et fin de poste) chez plus de 110 personnels de santé (10 unités de reconstitution de chimiothérapie et 8 unités cliniques), le cyclophosphamide est détectable dans 3,6 % des échantillons (23 / 635), avec une concentration médiane de 40,7 ng/L (20,1 à 1 850) (prélèvement en début et fin de poste).

Le dosage du 4-oxo (ou 4-cyto) cyclophosphamide urinaire, métabolite inactif du cyclophosphamide en fin de poste de travail a pu être proposé, mais aucune donnée n'est disponible chez les travailleurs exposés. Ce paramètre ne présente pas d'avantage comparé au dosage du cyclophosphamide urinaire.

Interférences - interprétation

Dans l'interprétation des résultats il faudra tenir compte de l'absorption percutanée, souvent prédominante, et éventuellement digestive.

Certains médicaments peuvent entraîner une induction (dexaméthasone et certains anticonvulsivants) ou une inhibition (allopurinol, chloramphénicol, chlopromazine, fluconazole, névirapine, ranitidine, prednisolone et thiotepa) du métabolisme du cyclophosphamide.

La méthode de dosage utilisée par le laboratoire devra être suffisamment sensible (la chromatographie liquide à ultra haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem (UHPLC-SM/SM) est une méthode de choix).

Il est indispensable de prendre certaines précautions lors des prélèvements d'urines (prélèvements en dehors des locaux de travail et lavage des mains systématique avant chaque miction, indication de la diurèse totale ou des diurèses fractionnées selon le type de recueil) et de l'acheminement au laboratoire (au mieux congélation à -20°C, transport sous carboglace) afin notamment d'éviter toute source de contamination ou altération des échantillons. Il est nécessaire de prendre contact avec le laboratoire qui effectue le dosage pour se procurer les flacons destinés à la collecte des urines ainsi que les instructions précises sur la procédure d'échantillonnage et les modalités de conservation et de transport des flacons.

• Ahrens R, Beaudoin L, Eickmann U, Falcy M et al. - Sécurité dans la manipulation des cytostatiques. Documentation de base : documents de travail destinés aux fonctionnels de sécurité. ISSA Prevention Series 2019 (F). Hambourg : AISS ; 1996 : 93 p.
• Barbieri A, Sabatini L, Indiveri P, Bonfiglioli R et al. - Simultaneous determination of low levels of methotrexate and cyclophosphamide in human urine by micro liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom. 2006 ; 20 (12) : 1889-893.
• Boddy AV, Yule SM - Metabolism and pharmacokinetics of oxazaphosphorines. Clin Pharmacokinet. 2000 ; 38 (4) : 291-304.
• Canal-Raffin M, Khennoufa K, Martinez B, Goujon Y et al. - Highly sensitive LC-MS/MS methods for urinary biological monitoring of occupational exposure to cyclophosphamide, ifosfamide, and methotrexate antineoplastic drugs and routine application. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2016 ; 1038 : 109-17.
• Cyclophosphamide. In: Médicaments utilisés en cancérologie. 4ème édition. Doss Cent Natl Inf Médicam Hosp. 2001 ; 22 (1-2) : 145-48.
• Cyclophosphamide and ifosfamide. In: Lauwerys RR, Hoët P. Industrial chemical exposure: Guidelines for biological monitoring. 3rd edition. Boca Raton : Lewis Publishers, CRC Press LLC ; 2001 : 563, 638 p.
• Cyclophosphamide monograph. In: Drugdex. Thomson Reuters http://www.thomsonhc.com.
• Ensslin AS, Stoll Y, Pethran A, Pfaller A et al. - Biological monitoring of cyclophosphamide and ifosfamide in urine of hospital personnel occupationally exposed to cytostatic drugs. Occup Environ Med. 1994 ; 51 (4) : 229-33.
• Hedmer M - Monitoring of occupational exposure to antineoplastic drugs. Doctoral Dissertation. Lund: Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2006 : 56 ; 2006 : 70 p.
• Hirst M, Tse S, Mills DG, Levin L et al. - Occupational exposure to cyclophosphamide. Lancet. 1984 ; 1 (8370) : 186-88.
• Hon CY, Teschke K, Shen H, Demers PA et al. - Antineoplastic drug contamination in the urine of Canadian healthcare workers. Int Arch Occup Environ Health. 2015 ; 88 (7) : 933-41.
• Izzo V, Charlier B, Bloise E, Pingeon M et al. - A UHPLC-MS/MS-based method for the simultaneous monitoring of eight antiblastic drugs in plasma and urine of exposed healthcare workers. J Pharm Biomed Anal. 2018 ; 154 : 245-51.
• Kibby T - A review of surface wipe sampling compared to biologic monitoring for occupational exposure to antineoplastic drugs. J Occup Environ Hyg. 2017 ; 14 (3) : 159-74.
• Ndaw S, Denis F, Langard E, Marsan P et al. - Médicaments cytotoxiques et exposition professionnelle. Bilan de l'étude réalisée auprès de 13 établissements hospitaliers et 300 personnels soignants en France. Arch Mal Prof Environ. 2012 ; 73 (3) : 459.
• Poupeau C, Roland C, Bussières JF - Surveillance urinaire des professionnels de la santé exposés aux antinéoplasiques dans le cadre de leur travail : revue de la littérature de 2010 à 2015. J Can Pharm Hosp. 2016 ; 69 (5) : 376-87.
• Sessink PJ, Bos RP - Drugs hazardous to healthcare workers. Evaluation of methods for monitoring occupational exposure to cytostatic drugs. Drug Saf. 1999 ; 20 (4) : 347-59.
• Sugiura S, Nakanishi H, Asano M, Hashida T et al. - Multicenter study for environmental and biological monitoring of occupational exposure to cyclophosphamide in Japan. J Oncol Pharm Pract. 2011 ; 17 (1) : 20-28.
• Yoshida J, Koda S, Nishida S, Nakano H et al. - Association between occupational exposure and control measures for antineoplastic drugs in a pharmacy of a hospital. Ann Occup Hyg. 2013 ; 57 (2) : 251-60.