Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme
Chez l'animal, l’absorption par voie orale est rapide mais incomplète. Les concentrations en DINCH les plus importantes sont retrouvées au niveau du tractus gastro-intestinal, des glandes surrénales et du foie. Très peu d’informations sont disponibles chez l’homme.
Chez l'animal
Absorption
Par voie orale, l’absorption du DINCH chez le rat est rapide (pic plasmatique après 1 à 2 heures) mais saturable : le taux d’absorption passe de 40 - 49 % pour une dose de 20 mg/kg pc à seulement 5 - 6 % pour une dose de 1000 mg/kg pc [1, 7]. Aucune information n’est disponible pour les voies cutanée et respiratoire.
Distribution
Une fois absorbé, le DINCH est distribué en 1 à 8 heures dans tout l’organisme, principalement au niveau du tractus gastro-intestinal, des glandes surrénales et du foie ; aucune bioaccumulation n’est observée [1, 8].
Métabolisme
Chez les rongeurs, le DINCH subit tout d’abord une hydrolyse partielle en ester mono-isononylique de l'acide cyclohexane-1,2-dicarboxylique (MINCH). Ce métabolite peut être à son tour métabolisé soit par conjugaison à l’acide glucuronique (métabolite le plus abondant dans la bile), soit par hydrolyse, en cyclohexane-1,2-acide dicarboxylique (CHDA, métabolite prédominant dans les urines). Des métabolites intermédiaires peuvent aussi être formés tels que l’hydroxy-, l’oxo- ou le carboxy-MINCH [8].
Excrétion
L’élimination du DINCH est rapide et quasiment complète. Suite à l’administration orale d’une dose unique de 20 mg/kg pc de DINCH à des rats, 92-93 % sont éliminés dans les 24 heures, principalement par voie fécale (≈ 60 %, sous forme inchangée) et dans de faibles proportions par voies urinaire et biliaire (≈ 10 % et 30 %, respectivement) [7 à 9].
Chez l'Homme
Très peu d’informations sont disponibles. Le métabolisme du DINCH a été étudié chez 3 volontaires, à la suite d’une administration par voie orale de 50 mg de DINCH, grâce à l’analyse des métabolites urinaires pendant 48 heures. 39 % de la dose administrée sont éliminés sous forme de métabolites avec 23,7 % de CHDA (métabolite non spécifique), 14,8 % de monoesters oxydés (dont 10,7 % d’hydroxy-MINCH (OH-MINCH)) et moins de 1 % de monoesters non oxydés. La grande majorité des métabolites est éliminée dans les 24 premières heures suivant l’administration [8].
A la suite de l’administration par voie orale de 1 mg/kg pc de DINCH à 6 volontaires [10], la quasi-totalité de la dose initiale est excrétée dans les urines en 70 heures (les ¾ la 1ère journée). Le principal métabolite est le CHDA, suivi de l’OH-MINCH, de l’oxo-MINCH, du carboxy-MINCH (cx-MINCH) et du MINCH.
Surveillance Biologique de l'exposition
Des métabolites spécifiques du DINCH (MINCH, OH-MINCH, oxo-MINCH et cx-MINCH) sont détectables dans les urines de la population générale non professionnellement exposée. En 2011-2012, le 95e percentile des concentrations urinaires de OH-MINCH, principal métabolite, était de 2,1 µg/L en Allemagne et de 0,8 µg/L (1,4 µg/g de créatinine) aux Etats-Unis ; le 95e percentile des concentrations urinaires de cx-MINCH était de 0,9 µg/L en Allemagne [11, 12].
La Commission de biosurveillance allemande propose une valeur HBM-I pour la somme des OH-MINCH et cx-MINCH urinaires de 4,5 mg/L chez l’adulte et de 3 mg/L chez l’enfant [13].
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Mode d'actions
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Toxicité expérimentale
Toxicité aiguë
La toxicité aiguë du DINCH est très faible. Il est légèrement irritant pour la peau et non irritant pour les yeux ; aucun potentiel de sensibilisation cutanée n’est observé.
Chez le rat, la toxicité aiguë du DINCH est très faible par voies orale (DL50 > 5000 mg/kg pc) et cutanée (DL50 > 2000 mg/kg pc) [8]. Aucune étude n’est disponible pour la voie respiratoire.
Irritation, sensibilisation
Chez le lapin, une légère irritation cutanée est observée : un érythème modéré apparaît immédiatement après le retrait du patch chez tous les animaux, totalement réversible après 14 jours. Au niveau oculaire, une conjonctivite réversible en 48 heures est rapportée pour un lapin [7].
Aucun potentiel de sensibilisation cutanée n’est mis en évidence dans un test de maximisation de Magnusson et Kligman chez le cobaye (GPMT) [7, 8].
Toxicité subchronique, chronique [1]
Les études de toxicité répétée disponibles pour le DINCH mettent en évidence des effets thyroïdiens, hépatiques et rénaux chez le rat. Les effets thyroïdiens et hépatiques semblent indiquer un processus d’activation enzymatique.
Des rats ont été exposés pendant 28 jours, via l’alimentation, à 0-600-3000 ou 15000 ppm de DINCH (correspondant à 0-64/66-318/342 ou 1585/1674 mg/kg pc/j, pour les mâles et les femelles respectivement). A la dose la plus forte, une augmentation du taux sérique de γ-glutamyl transférase (GGT) et une diminution du taux sérique de bilirubine totale sont mesurées chez les femelles, réversibles après 14 jours ; une hausse du nombre de cellules épithéliales dégradées est par ailleurs observée dans les urines des mâles, témoin d’une atteinte rénale. A partir de ces résultats, une NOAEL de 3000 ppm est déterminée.
A la suite d’une exposition chez le rat pendant 90 jours à 0-1500-4500 ou 15000 ppm de DINCH, via l’alimentation (correspondant à 0-107/128-325/389 ou 1102/1311 mg/kg pc/j, pour les mâles et les femelles respectivement), des effets thyroïdiens, rénaux et hépatiques sont principalement rapportés.
Au niveau de la thyroïde, une hyperplasie et/ou une hypertrophie de l’épithélium folliculaire sont observées de manière dose-dépendante, chez les mâles et les femelles. Les taux de thyréostimuline (TSH) sont augmentés dès la plus faible dose, chez les femelles, mais cette hausse n’est significative qu’à la plus forte dose ; chez les mâles, cette augmentation est retrouvée dès la dose moyenne.
Les effets rénaux sont plus marqués chez les mâles et se manifestent par une augmentation du poids des reins et par la présence d’α2-microglobuline dans l’épithélium et la lumière des tubules proximaux, à toutes les doses avec, dès 4500 ppm, une augmentation du nombre de cellules épithéliales dégradées, retrouvées dans les urines. Chez les femelles, seule une augmentation du poids des reins est observée, à la plus forte dose.
Les effets hépatiques apparaissent à partir de 4500 ppm chez les femelles : ils se caractérisent par une augmentation du poids du foie (4500 ppm) et du taux de GGT sérique (4500 ppm) et une baisse de la bilirubinémie (15000 ppm). Chez les mâles, le poids du foie est aussi augmenté mais seulement à 15000 ppm.
Une augmentation du poids des testicules est rapportée, similaire à toutes les doses et sans modification histopathologique associée (non biologiquement significative).
A partir de ces résultats, une LOAEL de 1500 ppm (107/128 mg/kg pc/j) est déterminée pour les 2 sexes, basée sur les effets thyroïdiens.
Au cours d’une étude combinée de toxicité chronique et de cancérogenèse, des rats ont été exposés pendant 2 ans à 0-40-200 ou 1000 mg/kg pc/j de DINCH, via l’alimentation. Des effets thyroïdiens sont principalement rapportés. Une hypertrophie et une hyperplasie de la glande thyroïde, ainsi qu’une augmentation de l’incidence des adénomes folliculaires et une altération de la substance colloïde, sont observées chez les mâles exposés à 200 et 1000 mg/kg pc/j. Chez les femelles, ces effets sont rapportés seulement à la plus forte dose, accompagnés d’une altération de la substance colloïde de la thyroïde. A partir de ces résultats, la NOAEL est de 40 mg/kg pc/j chez les mâles et de 200 mg/kg pc/j chez les femelles.
Mode d’action supposé
L’activation enzymatique hépatique observée est caractérisée par une augmentation du poids du foie suivie par une augmentation de l’activité d’enzymes hépatiques, telle que la GGT, et une baisse de la bilirubine. L’activation enzymatique induit un catabolisme accru de la thyroxine (T4) et par conséquent des taux supérieurs de TSH via un mécanisme de rétrocontrôle. L’augmentation de la TSH mène à une hypertrophie folliculaire thyroïdienne. Même si cette hypothèse est appuyée par l’absence d’effet sur les niveaux circulants de T3 et T4, malgré une augmentation des taux de TSH, les études mécanistiques disponibles ne permettent pas de confirmer totalement ce mode d’action.
Etant donné l’absence d’expression chez le rat adulte, contrairement à l’homme, de la Thyroxin Binding Globulin (TBG) qui aurait un rôle protecteur des hormones thyroïdiennes vis-à-vis du métabolisme hépatique, les effets thyroïdiens sont généralement considérés comme non pertinents pour l’homme [1].
Effets génotoxiques [1]
Les données disponibles ne mettent en évidence aucun potentiel génotoxique.
In vitro, les études de génotoxicité conduites sur des bactéries (test d’Ames) ou des cellules de hamster chinois (cellules ovariennes pour les mutations géniques et V79 pour les aberrations chromosomiques) donnent des résultats négatifs, avec ou sans activation métabolique.
In vivo, un test de micronoyau a été réalisé sur les cellules de moelle osseuse de souris (voie intra-péritonéale, 10 ml/kg pc de DINCH) et donne des résultats négatifs.
Effets cancérogènes [1]
Chez le rat, les effets thyroïdiens observés suite au traitement avec le DINCH conduisent à une augmentation de l’incidence des adénomes thyroïdiens folliculaires, plus marquée chez les mâles, sans augmentation de l’incidence des adénocarcinomes.
Au cours d’une étude combinée de toxicité chronique et de cancérogenèse, des rats ont été exposés pendant 2 ans à 0-40-200 ou 1000 mg/kg pc/j, via l’alimentation. Une augmentation de l’incidence des adénomes folliculaires de la thyroïde est observée chez les mâles exposés à 200 et 1000 mg/kg pc/j. Chez les femelles, ces adénomes folliculaires ne sont rapportés qu’à la plus forte dose, accompagnés d’une altération de la substance colloïde. Une augmentation du nombre de fibroadénomes des glandes mammaires est aussi constatée à 1000 mg/kg pc/j, mais sans dépassement des incidences spontanées.
La pathogénèse des adénomes folliculaires de la thyroïde observés est spécifique au rongeur, et donc non extrapolable à l’homme.
Effets sur la reproduction [1]
Aucun effet sur la fertilité ou le développement des nouveau-nés n’est mis en évidence. Compte tenu des effets observés sur la thyroïde, le DINCH peut être considéré comme ayant une activité endocrinienne ; les données actuellement disponibles ne permettent pas de conclure à une éventuelle activité anti-androgénique.
Fertilité
Au cours d’une étude de reprotoxicité sur 2 générations, les rats ont été exposés à 0-100-300 ou 1000 mg/kg pc/j, via l’alimentation. Aucun effet sur la fertilité ou sur les organes reproducteurs n’est observé.
De récentes études, menées in vitro sur des cellules de Leydig, mettent en évidence une inhibition de la production de stéroïdes par ces cellules aux fortes doses et une stimulation aux faibles doses. Le DINCH serait de plus capable d’induire une diminution de la prolifération des spermatogonies [14].
Développement
Au cours d’une étude de reprotoxicité sur 2 générations, les rats ont été exposés à 0-100-300 ou 1000 mg/kg pc/j, via l’alimentation. Chez les parents, une augmentation du volume de la thyroïde, du foie et des reins, et des altérations de la substance colloïde sont notés à partir de 300 mg/kg pc/j. Aucun effet sur le développement des nouveau-nés des générations F1 et F2 n’est observé. Par contre, des effets au niveau de la thyroïde sont rapportés chez les nouveau-nés femelles : augmentation du poids de la glande thyroïde (1000 mg/kg pc/j), hypertrophie/hyperplasie des follicules et altération de la substance colloïde dans la lumière des follicules (300 et 1000 mg/kg pc/j). A partir de ces résultats, la NOAEL est de 100 mg/kg pc/j, pour les parents et pour le développement.
Dans une étude de toxicité prénatale, des rats et des lapins ont été exposés du 6ème au 19ème jour de gestation pour le rat (0, 200, 600 et 1200 mg/kg pc/j, gavage) et du 6ème au 29ème jour de gestation pour le lapin (0, 100, 300, 1 000 mg/kg pc/j, via l’alimentation). Aucun effet sur le développement n’a été rapporté chez les deux espèces (NOAEL = 1200 mg/kg pc/j chez le rat et 1000 mg/kg pc/j chez le lapin).
Dans une étude de toxicité sur le développement pré- et postnatal, des rates gestantes ont été exposées par gavage à 0, 750 et 1000 mg/kg pc/j, du 3ème jour de gestation au 20ème jour post natal. Aucun effet n’est rapporté chez les mères. Chez les nouveau-nés, seule une légère diminution significative de la distance anogénitale (mâles, 1000 mg/kg pc/j) et l’indice anogénital(*) (mâles et femelles, 1000 mg/kg pc/j) est observée. Cet effet n’est relié à aucune autre perturbation du développement sexuel des nouveau-nés dans les études disponibles. A partir de ces résultats, la NOAEL est de 1000 mg/kg pc/j pour les mères et pour le développement.
(*) : Indice anogénital = distance anogénitale / poids corporel
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Toxicité sur l’Homme [1, 8]
Aucune donnée pertinente n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
Toxicité aiguë
Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
Toxicité chronique
Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
Effets génotoxiques
Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
Effets cancérogènes
Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
Effets sur la reproduction
En milieu professionnel, aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
Dans un échantillon de 113 femmes d’une cohorte prospective américaine évaluant les déterminants environnementaux et alimentaires de la fertilité et ayant complété au moins un cycle de fécondation in vitro entre 2011 et 2015, la concentration urinaire de OH-MINCH (métabolite du DINCH) ne semble pas associée aux marqueurs de réponse ovarienne à la stimulation (nombre total d’ovocytes et nombre d’ovocytes matures par prélèvement, concentration sérique d’œstradiol, épaisseur de la paroi utérine). Etant donné la population sélectionnée (femmes ayant recours à la procréation médicalement assistée) et le faible effectif, il est difficile de tirer des conclusions à partir de cette étude [15].
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Interférences métaboliques
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Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal