Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme [19-21]
L'absorption du propan-2-ol est importante et rapide par les poumons et le tractus gastro-intestinal et plus faible par la peau. Il se distribue dans tout l’organisme et est excrété dans l’air expiré, l’urine, le suc gastrique, la salive et le lait maternel, sous forme inchangée ou transformé en acétone.
Chez l'animal
Absorption
Le propan-2-ol est bien et rapidement absorbé chez l’animal par les poumons et le tractus gastro-intestinal (> 80 % en 30 minutes et 100 % en 3 heures). À forte dose, l’absorption gastro-intestinale montre un temps de latence ainsi qu’une augmentation de la demi-vie suggérant une saturation du métabolisme.
L’exposition de chiens, de lapins et de rats par différentes voies dévoile un taux sanguin de propan-2-ol détectable dans les 30 minutes qui suivent l’exposition ; le pic sanguin, après exposition orale, est atteint en 0,5 à 2 heures chez le chien, en 1 heure chez le rat à faible dose (2000 mg/kg) et en 8 heures à forte dose (6000 mg/kg). L'absorption digestive est plus complète au niveau de l'intestin (67 à 91 %) qu'au niveau de l'estomac (41 %).
Après une exposition cutanée pendant 4 heures, l’absorption par la peau sous occlusion est rapide mais plus faible. In vitro, la pénétration cutanée, après 4 heures d’exposition, est de 1,3 mg/cm2 à travers la peau du rat, 1,88 mg/cm2 à travers celle de la souris et 1,65 mg/cm2 à travers la peau humaine ; pour un traitement plus long, la peau de la souris absorbe de plus grandes quantités de propan-2-ol (11,8 %) que celle du rat (6,4 %) ou de l’Homme (7,1 %).
Distribution
Le propan-2-ol est rapidement distribué dans tout l’organisme, en particulier le foie, les reins et le cerveau. Il traverse facilement la barrière méningée (singe, 99 % de la dose injectée par voie intraveineuse (i.v.)). L’élimination du sang suit une cinétique de 1er ordre avec des demi-vies de l'ordre de 4 heures chez le chien et de 2 heures chez le rat ; les demi-vies de l'acétone sont de 11 et 5 heures respectivement.
Métabolisme
Le métabolisme et l’élimination du propan-2-ol sont résumés dans la figure 1. Il est oxydé en acétone dans le foie du rat, du chien et du lapin par l’alcool deshydrogénase (ADH). Chez le rat, la voie métabolique oxydative est saturable à des concentrations inhalées > 4000 ppm (9840 mg/m3) et retardée par la présence d’éthanol, meilleur substrat de l’ADH. Chez le lapin (750 ou 1300 mg/kg, i.v.), 64 à 84 % de la dose sont oxydés en acétone ; une partie du propan-2-ol (10,2 % d’une dose de 3000 mg/kg, orale) est transformée en isopropanol glucuronide.
Schéma métabolique
Excrétion
Chez le rat, quelle que soit la voie d’exposition, la voie d’excrétion principale est l’air expiré (environ 81 - 89 % de la dose) sous forme de propan-2-ol inchangé (2 % d’une dose de 0,1 mL par voie intrapéritonéale (i.p.)), d’acétone (38,8 % de la dose i.p.) et de CO2. Le propan-2-ol est également excrété dans le suc gastrique et la salive chez le chien et dans le lait maternel chez le rat. Chez la souris, 76 % de la dose sont excrétés dans l’air expiré après administration i.v. et 92 % après inhalation. L’excrétion n’est pas influencée par le sexe ou une exposition répétée ; la voie d’exposition ou la dose influencent la forme sous laquelle le propan-2-ol est exhalé (inchangé ou transformé en acétone).
L’excrétion urinaire du propan-2-ol et de l’acétone est limitée et n’excède pas 4 % chez le rat, le lapin et le chien. Une faible quantité est mesurée dans les fèces et la carcasse.
La demi-vie d’excrétion du propan-2-ol chez le rat est de 1,5 heure pour une dose i.p. de 500 mg/kg et atteint 2,5 heures à 1500 mg/kg. Une demi-vie de 4 heures a été déterminée chez le chien (1000 mg/kg i.v.).
Chez l'Homme
Chez l’Homme, une exposition orale (3,75 mg/kg de propan-2-ol et 1200 mg/kg d’éthanol pendant 2 heures), induit un pic sanguin de 0,83 mg/L, 1 heure après l’exposition ; si le prélèvement sanguin est traité par une sulfatase, le pic est de 2,27 mg/L, ce qui suppose une sulfatation du propan-2-ol. Dans l’urine, il est partiellement sous forme glucuronide ; l’excrétion urinaire totale du propan-2-ol est de 1,9 % de la dose.
Chez des peintres, exposés par inhalation à des concentrations allant de 8 à 647 mg/m3, la concentration alvéolaire du propan-2-ol est fortement corrélée à l’exposition avec un rapport de 0,418. Des concentrations élevées d’acétone sont mesurées dans le sang (0,76 - 15,6 mg/L), l’air alvéolaire (3 - 93 mg/m3) et l’urine (0,85 - 53,7 mg/L); elles augmentent avec la durée de l’exposition. L’excrétion pulmonaire de l’acétone varie entre 10,7 et 39,8 % de la dose absorbée et est inversement proportionnelle au taux d’exposition.
L’élimination totale du propan-2-ol suit une cinétique d’ordre 1, avec une demi-vie de 6,4 heures ; la demi-vie de l’acétone est de 22 heures, avec une élimination totale estimée à 75 heures.
Les concentrations sanguines d’acétone sont plus faibles en présence d’éthanol, ce dernier étant un meilleur substrat de l’ADH que le propan-2-ol. Chez les personnes consommant de l’alcool, la demi-vie d’élimination du propan-2-ol est de 2,5 à 3 heures ; le taux d’acétone diminue lentement pendant 30 heures.
Le propan-2-ol et l’acétone ont également été mesurés dans les lavages gastriques et la salive.
Surveillance Biologique de l'exposition
Les dosages de l’acétone dans les urines en fin de poste et/ou fin de semaine et dans le sang en fin de poste de travail peuvent être utilisés pour la surveillance biologique de l’exposition au propan-2-ol, bien que non spécifiques. Le dosage de l’acétone urinaire est utilisable dès que la concentration atmosphérique en propan-2-ol atteint 70 ppm (ce qui correspond à 20 mg/l d’acétone urinaire en fin de poste).
Des valeurs biologiques d’interprétation professionnelles sont proposées par la Commission allemande DFG pour les deux indicateurs et par l’ACGIH pour l’acétone urinaire [22]. La valeur BEI de l’ACGIH pour l’acétone urinaire est basée sur la relation avec les concentrations atmosphériques, elle correspond à la TLV-TWA de 200 ppm.
Chez les sujets non professionnellement exposés, les concentrations d’acétone urinaire et sanguin sont respectivement inférieures à 3 et 2 mg/l.
Ces indicateurs sont très influencés par toutes les situations où l’oxydation des acides gras est accrue (jeûne, exercice prolongé, exposition au froid) mais aussi par certaines pathologies (diabète). La consommation d’alcool diminue les concentrations d’acétone sanguin et urinaire ; une co-exposition à l’acétone les augmente.
Le dosage urinaire du propan-2-ol en fin de poste et fin de semaine a également été proposé pour la surveillance biologique de l’exposition, mais aucune valeur biologique d’interprétation n’est disponible. Quoique bien corrélé à l’exposition lorsqu’elle dépasse 50 ppm, ce paramètre est soumis à une grande variabilité individuelle des résultats, ce qui en limite l’intérêt pour des expositions inférieures à 40 ppm.
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Mode d'actions
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Toxicité expérimentale
Toxicité aiguë [19, 21]
En exposition aiguë, le propan-2-ol est peu toxique ; à fortes concentrations, il agit essentiellement sur le système nerveux central, induisant dépression et narcose. Il est irritant pour les yeux et les muqueuses, mais peu pour la peau. C’est un irritant respiratoire, mais il n’est pas un sensibilisant cutané.
Les DL/CL50 du propan-2-ol sont résumées dans le tableau I.
Quelles que soient la voie d'administration et l'espèce considérées, les symptômes observés traduisent essentiellement une action sur le système nerveux central avec ataxie, prostration et coma. L'intensité et la rapidité d'apparition des signes toxiques sont fonction de l'importance des doses administrées et de la durée de l’exposition ; les animaux survivant à la narcose récupèrent totalement. À ces signes neurologiques sont associés parfois une hypothermie et des difficultés respiratoires, des vomissements en cas d'ingestion et une irritation sévère des muqueuses respiratoires en cas d'inhalation.
Voie
Espèce
DL50/CL50
Inhalatoire
Rat
72 600 mg/m3/4 heures
Souris
27 200 mg/m3/4 heures
Orale
Rat
4396 - 5500 mg/kg
Souris
4475 mg/kg
Lapin
5030 - 7990 mg/kg
Chien
4830 mg/kg
Cutanée
Rat
12 800 mg/kg
Lapin
12 870 mg/kg
Tableau I. DL50/CL50 du propan-2-ol.
L'examen anatomo-pathologique montre, à des concentrations non létales, une congestion hépatique, pulmonaire et splénique, surtout chez les mâles, et, à concentration létale, une vacuolisation du foie, une pneumonie aiguë et un œdème de la rate. Une dégénérescence cytoplasmique sévère du foie et un œdème pulmonaire et cérébral ont été observés chez tous les animaux à des concentrations supérieures ou égales à 51 660 g/m3 pendant 8 heures.
Irritation
Le propan-2-ol non dilué est peu ou pas irritant pour la peau, intacte ou abrasée, du lapin et du cobaye. Une solution à 70 % (0,1 mL) provoque une irritation modérée à sévère pour les yeux du lapin réversible en 14 jours ; une instillation de substance pure induit des lésions oculaires persistant plus de 21 jours.
C’est un irritant respiratoire pour la souris : une RD50 a été déterminée à 5000 ppm ou 17 693 ppm selon la souche. Une exposition à 400 ou 5400 ppm pendant 24 heures provoque chez le cobaye des modifications de la muqueuse respiratoire et une détérioration de l’activité ciliaire dans la trachée et l’oreille moyenne ; cet effet est complètement réversible à la plus faible concentration en 2 semaines, mais irréversible à la plus forte concentration.
Sensibilisation
Le propan-2-ol n’est pas un sensibilisant cutané pour le cobaye dans un test de Buelher.
Toxicité subchronique, chronique [19, 21, 23]
L’exposition de rats et de souris, à long terme, à de relativement fortes doses par inhalation ou ingestion produit essentiellement des signes de dépression du système nerveux central et des lésions rénales.
Une exposition par inhalation provoque, chez le rat et la souris, un effet narcotique (ataxie à partir de 5000 ppm, 6 h/j, 5 j/s pendant 13 semaines), une réduction de la croissance, une augmentation de la fréquence respiratoire, une augmentation réversible de l’activité motrice et une baisse du nombre de lymphocytes. Les modifications macro- et microscopiques, observées à 500 mg/m3 (200 ppm), 6 h/j, 5 j/sem, 4 ou 24 mois ou 20 mg/m3 (8 ppm) en continu pendant 86 jours, comprennent des effets irritants sur le tractus respiratoire (amincissement de la paroi alvéolaire, infiltration périvasculaire, pneumonie, et bronchite), des modifications dystrophiques du foie, des modifications dégénératives du cortex cérébral et une hyperplasie splénique. Chez le rat mâle, on observe une augmentation des gouttelettes hyalines dans les cellules du tube proximal rénal et une exacerbation de la néphropathie chronique spontanée. Chez la souris, les effets rénaux sont moindres (dilatation et protéinose tubulaires).
Par voie orale, chez le rat (0, 600 ou 2300 mg/kg (mâles) et 0, 1000 ou 3900 mg/kg (femelles) dans l’eau de boisson pendant 27 semaines), les seules modifications sont un retard de croissance et des lésions rénales chez le mâle uniquement.
L’administration orale du propan-2-ol augmente, par induction d’isozymes du cytochrome P450, l’hépatotoxicité des hydrocarbures chlorés chez la souris et induit une accumulation de triglycérides chez le rat.
Effets génotoxiques [19-21]
Le propan-2-ol n’est pas génotoxique dans les tests pratiqués in vitro et in vivo.
Test
Cellules/Espèce
Résultats
In vitro
Mutation génique
Salmonella typhimurium TA97, TA98, TA100, TA1535, TA1537, TA1538
Négatif (avec et sans activateurs métaboliques)
Escherishia coli
Négatif (avec et sans activateurs métaboliques)
Neurospora Crassa
Négatif (sans activateurs métaboliques)
Cellules ovariennes de hamster chinois (HGPRT)
Négatif (avec et sans activateurs métaboliques)
Transformation cellulaire
Cellules embryonnaires de hamster syrien (SA7/SHE)
Négatif (sans activateurs métaboliques)
Échanges entre chromatides sœurs
Cellules V79 de hamster syrien
Négatif (avec et sans activateurs métaboliques)
In vivo
Micronoyaux
Souris (2500 mg/kg i.p.)
Négatif
Tableau II. Génotoxicité du propan-2-ol.
Effets cancérogènes [19-21]
Le propan-2-ol n’a pas montré d’effet cancérogène chez la souris et le rat par voie inhalatoire, cutanée et sous-cutanée.
Des souris exposées à 0 - 500 - 2500 - 5000 ppm (0 - 1225 - 6125 - 12 250 mg/m3), 6 h/j, 5 j/sem pendant 78 semaines ne présentent pas d’effet sur le gain de poids, la mortalité ou l’apparition de lésion néoplasique. Des rats, exposés à des concentrations identiques pendant 104 semaines, présentent, chez les mâles uniquement, une augmentation de la mortalité due aux lésions rénales chroniques, ainsi qu’une augmentation liée à la dose du taux des adénomes des cellules interstitielles testiculaires.
Des applications cutanées (badigeonnage 3 fois par semaine pendant un an) ou des injections sous-cutanées (20 mg par semaine pendant 20 à 40 semaines) n’induisent pas de tumeurs chez la souris ; toutefois, des insuffisances méthodologiques dans ces études limitent la signification de ces résultats.
Effets sur la reproduction [19, 21]
Le propan-2-ol n’est toxique pour la fertilité et le développement de l’animal qu’à des doses engendrant des effets toxiques chez les parents.
Fertilité
Les effets sur la fertilité du rat ne sont observés qu’en présence de toxicité parentale :
- dans une étude sur une génération, aucun effet n’est observé après exposition par voie orale dans l’eau de boisson des parents (0,5 - 1 - 2 % pendant 70 jours (mâles) et 21 jours avant l’accouplement et jusqu’au sevrage (femelles)) ;
- dans une étude sur deux générations (gavage, 0 - 100 - 500 - 1000 mg/kg/j pendant au moins 10 semaines avant l’accouplement), une létalité postnatale des petits des deux générations ainsi qu’une réduction de l’index d’accouplement chez les mâles de la génération P2 sont observées, à partir de 500 mg/kg, en présence d’autres effets toxiques ;
- une exposition dans l’eau de boisson 2 mois avant l’accouplement et pendant trois générations (1290 - 1470 mg/kg/j) induit un retard réversible de croissance de la première génération sans autre effet sur la fertilité ;
- une exposition par voie orale (252 ou 1008 mg/kg/j pendant 45 jours) provoque chez la rate une augmentation de la durée du cycle oestral d’environ 23 - 24 % et, à dose plus forte (1800 mg/kg/j pendant 3 mois avant l’accouplement), un doublement de la létalité embryonnaire.
Développement
Le propan-2-ol n’induit des modifications du développement chez le rat qu’à des concentrations toxiques pour les mères.
- Par inhalation (9000 - 18 327 - 23 210 mg/m3 (3659 - 7450 - 9435 ppm), 7 h/j, du 1er au 19e jour de gestation), la plus forte concentration engendre des effets narcotiques à la première exposition qui s’atténuent par la suite. La prise de nourriture et de poids des mères diminue à partir de 7450 ppm ; à 9435 ppm, 50 % des femelles présentent une perte embryonnaire, partielle ou complète, par défaut implantatoire. Le poids fœtal est réduit en lien avec la concentration et le nombre de côtes cervicales augmenté à la plus forte concentration.
- Par voie orale (0 - 252 - 1008 mg/kg/j du 1er au 20e jour de gestation), on observe une diminution de la taille des portées, avec une embryolétalité triplée à la forte dose et des anomalies du développement (lésions cérébrales, rénales et gastro-intestinales). Administré dans l’eau de boisson (0 - 0,5 - 1,25 - 2,5 % du 6e au 16e jour de gestation) une baisse de poids et un retard d’ossification chez les fœtus sont associés à une toxicité maternelle (baisse de poids).
D’autres expérimentations n’ont pas montré d’anomalies chez le rat (400 - 800 - 1200 mg/kg du 6e au 15e jour de gestation) ou le lapin (120 - 240 - 480 mg/kg du 6e au 18e jour de gestation) ; seule une baisse de poids fœtal est observée chez le rat à des doses toxiques pour les mères.
Espèce
Exposition
NOAEL/NOEL maternel
NOAEL/NOEL fœtal
Rat
Inhalation
3659 ppm (NOEL)
< 3659 ppm (NOEL)
Orale (eau de boisson)
0,5 % (NOEL)
0,5 % (NOEL)
Orale (gavage)
400 mg/kg/j (NOAEL)
700 mg/kg/j (NOEL)
400 mg/kg/j (NOAEL)
1200 mg/kg/j (NOEL pour la neurotoxicité)
Lapin
Orale (gavage)
240 mg/kg/j (NOAEL)
480 mg/kg/j (NOAEL)
Tableau III. NOAEL/NOEL pour les effets sur la reproduction.
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Toxicité sur l’Homme [1, 12]
L'inhalation isolée de fortes concentrations de 2-propanol provoque des effets narcotiques pouvant aller jusqu'au coma. Lors d'ingestion, apparaissent des troubles digestifs et neurologiques (ébriété, coma). Le contact avec la peau ou les yeux ne provoque pas d'effet notable. Les études réalisées n'ont pas montré d'effet lié à l'exposition répétée par inhalation au 2-propanol Les données humaines ne permettent pas de conclure vis-à-vis des risques cancérogènes du produit.
Toxicité aiguë
Des études sur volontaires ont montré que l’ingestion d’une solution aqueuse de propan-2-ol (jusqu’à 40 ml d’une solution à 40 %) provoquait, après quelques heures, des céphalées modérées à très sévères, transitoires à persistantes (jusqu’à 24 heures) et une sensation de dépression chez tous les sujets. Il n’y a ni euphorie ni incoordination des mouvements. L’ingestion simultanée d’une dose égale d’éthanol supprime les effets néfastes du propan-2-ol.
L’ingestion accidentelle d’une dose massive de produit entraîne des troubles digestifs (vomissements répétés) et, 30 à 60 minutes après l’ingestion, un syndrome ébrieux pouvant aller jusqu’au coma calme, hypotonique et aréflexique, accompagné fréquemment d’hypothermie, de dépression respiratoire et d’hypotension ; celui-ci peut se compliquer d’hémorragie digestive ou d’insuffisance rénale aiguë. Des cas mortels ont été rapportés. L’étude anatomo-pathologique révèle alors des lésions stéatosiques du foie.
Sous forme de vapeurs, le propan-2-ol provoque une légère irritation des yeux, du nez et de la gorge après 3 minutes d’exposition à 400 ppm. La concentration de 800 ppm est considérée comme inconfortable, sans que l’irritation soit encore sévère. Pour un séjour de 8 heures, les volontaires considèrent 200 ppm comme la plus forte concentration acceptable.
Dans une autre étude chez des volontaires sains, l’inhalation de vapeurs de propan-2-ol à la concentration de 400 ppm n’a pas entraîné de perturbation des tests neuro-comportementaux pour une durée d’exposition de 8 heures. Des troubles posturaux ont néanmoins été constatés après 4 heures d’exposition.
L’inhalation de concentrations élevées de propan-2-ol peut entraîner des effets narcotiques sévères susceptibles de se compliquer de façon non spécifique d’un coma, d’une rhabdomyolyse, d’une défaillance rénale et, dans certains cas, d’un décès par dépression respiratoire.
En milieu industriel, on n’a pas signalé d’intoxication aiguë due à la seule inhalation de vapeurs de propan-2-ol.
Le propan-2-ol peut potentialiser la toxicité du tétrachlorure de carbone. Plusieurs cas d’hépatite aiguë et de défaillance rénale, dont un cas compliqué d’œdème pulmonaire, ont été signalés lors d’expositions accidentelles concomitantes à des vapeurs de propan-2-ol et de tétrachlorure de carbone dans une imprimerie et dans une usine de conditionnement.
L’effet irritant sur la peau est négligeable. Sur l’œil, le propan-2-ol liquide pur ne provoque qu’une sensation de brûlure, mais pas de lésion si un lavage à l’eau intervient quelques secondes après le contact.
Toxicité chronique
Dans une étude ancienne, chez des volontaires ingérant chaque jour 6,4 mg/kg de propan-2-ol pendant 6 semaines, aucun signe clinique de toxicité, aucune anomalie hématologique ou urinaire (en dehors d’une cétonurie), aucune modification de la fonction excrétrice du foie n’ont été observés. Les examens ophtalmologiques ont montré que le champ et l’acuité visuels demeuraient normaux ainsi que le fond d’œil.
Quelques cas isolés d’irritation cutanée et/ou de sensibilisation ont été signalés après des contacts répétés avec le produit.
Une étude portant sur 60 femmes exposées à des vapeurs de propan-2-ol (concentration atmosphérique médiane : 106 ppm - durée moyenne d’exposition : 4 ans et demi) n’a mis en évidence aucune anomalie clinique, comportementale ou hématologique.
Effets cancérogènes [20]
Plusieurs études réalisées dans des établissements fabriquant du propan-2-ol à partir de propylène par un procédé « acide fort » ont montré chez les travailleurs exposés un excès de risque de cancer des sinus paranasaux et peut- être du larynx. La nature du facteur cancérogène n’a pas été élucidée, les huiles isopropyliques formées par ce procédé, le sulfate de diisopropyle, d’autres facteurs encore pouvant être suspectés. Il semble exclu que le propan-2-ol lui-même soit en cause.
Les données sur des installations de fabrication utilisant d’autres procédés sont insuffisantes pour une évaluation certaine des risques de ces procédés.
Il n’existe pas d’étude épidémiologique permettant de se prononcer sur un éventuel pouvoir cancérogène du propan-2-ol lors de son utilisation.
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Interférences métaboliques
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Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal