Pathologie - Toxicologie
-
Toxicocinétique - Métabolisme [1, 5, 6]
Le 4,4’-MDI est absorbé par inhalation et, à taux moindre, par voie cutanée. Il se dépose en grande partie localement ; la fraction qui pénètre est transformée en 4,4’-méthylènedianiline (4,4’-MDA) et éliminée dans les fèces et l’urine.
Chez l'animal
Excrétion
Chez le rat, 4 jours après exposition par inhalation, 70 % de la dose absorbée est éliminée (57 % dans les fèces et 13 % dans l’urine) ; 23 % restent dans la carcasse dont moins de 1 % dans les organes. Les métabolites urinaires principaux sont la 4,4’-MDA et la N-acétyl-MDA, sous forme libre et conjuguée au glutathion.
Après exposition cutanée du rat à du [14C]-4,4’-MDI, 20 % des molécules radiomarquées absorbées sont éliminées dans les fèces et 1 % dans l’urine en 24 heures.
Chez des ouvriers exposés au MDI, la demi-vie plasmatique de la 4,4’-MDA est de 21 jours et la demi-vie urinaire de 70-80 heures.
Surveillance Biologique de l'exposition
La 4,4’-MDA urinaire (après hydrolyse) est le paramètre de choix pour la surveillance biologique. Des valeurs-guides existent pour ce dosage (voir Recommandations "Au point de vue médical").
Le dosage de la 4,4’-MDA plasmatique (après hydrolyse) en fin de poste de travail reflète l’exposition des semaines précédentes.
Certains auteurs préconisent le dosage des dérivés diaminés totaux dans les urines en fin de poste pour évaluer l'exposition à des mélanges de diisocyanates (HDI, MDI, TDI et IPDI).
-
Mode d'actions
-
Toxicité expérimentale
Toxicité aiguë [1, 5]
Le 4,4’-MDI est toxique par inhalation, irritant pour la peau et les voies respiratoires et sensibilisant cutané et respiratoire.
Les DL50/CL50 sont résumées dans le tableau I.
Par voie orale, aux doses testées, le 4,4’-MDI n’induit pas de signes de toxicité immédiate.
Des lapins exposés par voie cutanée (4,4’-MDI, 2500, 3900, 6000, 9400 mg/kg) ne présentent qu’une légère atonie et un œdème à la plus forte dose.
Des cobayes, exposés par inhalation (4,4’-MDI, 0,6 à 350 mg/m3 pendant 3 heures), présentent, aux faibles concentrations, une diminution de la fréquence respiratoire et une augmentation du volume courant alors qu’aux concentrations supérieures à 10,4 mg/m3, la fréquence respiratoire augmente. Chez la souris (10,2 à 58,5 mg/m3), la fréquence respiratoire ne fait que diminuer en fonction de la concentration.
Des rats, exposés au polymère (pMDI aérosol, 384-418-523 mg/m3/4 h), respirent difficilement surtout aux plus fortes concentrations ; l’autopsie révèle hémorragies et œdème du poumon.
Irritation
Le 4,4’-MDI (0,5 mL), appliqué sous occlusion sur la peau abrasée du lapin pendant 4 heures, provoque une irritation légère à sévère ; le pMDI (liquide), appliqué sur la peau abrasée du lapin pendant 24 heures, provoque un érythème faible, réversible en 7 jours. Instillé dans l’œil du lapin, le 4,4’-MDI est peu irritant, il provoque des larmoiements et une conjonctivite réversible après rinçage. En revanche, c’est un irritant pulmonaire : la RD50 (dose qui réduit de 50 % la fréquence respiratoire) est de 32 mg/m3 chez la souris ; chez le rat, le seuil d’irritation pulmonaire aiguë induite par le pMDI a été déterminé à 0,5 mg/m3 (aérosol) [9].
Sensibilisation
Le 4,4’-MDI est un sensibilisant cutané ; il induit une immunité humorale et cellulaire responsable de l’hypersensibilité. Le test de gonflement de l’oreille de la souris permet d’établir une dose nécessaire pour sensibiliser 50 % des animaux à 0,73 mg/kg. Le pMDI, en revanche, n’est pas un sensibilisant cutané dans le test de Magnusson et Kligman chez le cobaye [10].
Le 4,4’-MDI est aussi un sensibilisant respiratoire pour le cobaye après induction par injection intradermique ou cutanée et déclenchement par inhalation[11]. Le pMDI induit une sensibilisation respiratoire chez le cobaye après injection intradermique ou inhalation (aérosol) [12]. Des réactions croisées ont été montrées avec d’autres isocyanates et, en particulier, le TDI (diisocyanate de toluylène).
Voie
Espèce
Substance
DL50/CL50
Orale
Rat
pMDI
> 10 000 mg/kg
4,4’-MDI
31 600 mg/kg
Souris
4,4’-MDI
2200 mg/kg
Cutanée
Lapin
4,4’-MDI
> 10 000 mg/kg
Inhalatoire
Rat
pMDI
490 mg/m3/4 h
4,4’-MDI
172-187 mg/m3/1 h
Mélange d’homologues du MDI
369 mg/m3/4 h
Tableau I. DL50/CL50 du 4,4'-MDI et du pMDI
Toxicité subchronique, chronique [1, 5]
L’exposition prolongée par inhalation au 4,4’-MDI ou au pMDI induit des lésions du tractus respiratoire de sévérité croissante avec la concentration.
L’exposition de rats à un aérosol de pMDI (2,2-4,9 et 13,6 mg/m3, 6 h/j, 5 j/sem pendant 2 semaines) induit une détresse respiratoire, dont la sévérité augmente avec la concentration, et une diminution de la prise de poids ; la forte concentration est létale surtout pour les mâles. La NOAEL est de 2,2 mg/m3.
Une exposition prolongée pendant 13 semaines (pMDI aérosol, 4,1-8,4-12,3 mg/m3, 6 h/j, 5 j/sem) induit, à la forte concentration, létalité (25 % des animaux), retard de croissance et diminution de poids corporel chez les mâles, ainsi que détresse respiratoire sévère, dégénérescence des tissus du nez (atrophie de l’épithélium olfactif) et modifications inflammatoires focales des poumons, de sévérité croissante avec la concentration.
Une exposition pendant 24 mois (pMDI aérosol, 0,190,98-6,03 mg/m3, 6 h/j, 5 j/sem) montre que les effets sont limités au tractus respiratoire : cavité nasale (dégénérescence de l’épithélium olfactif dans les deux sexes et hyperplasie des cellules basales chez les mâles), poumons (fibrose et pneumonie interstitielle) et ganglions médiastinaux. Des particules jaunâtres s’accumulent en fonction du temps et de la concentration au niveau du conduit alvéolaire ; des macrophages pigmentés sont également trouvés dans l’interstitium alvéolaire et dans les ganglions lymphatiques médiastinaux. Une exposition semblable au 4,4’-MDI (aérosol, 0,23-0,70-2,05 mg/m3, 17 h/j, 5 j/sem) provoque, chez le rat femelle, des lésions pulmonaires en relation avec la concentration (augmentation de poids des poumons, hyperplasie focale et multifocale alvéolaire et bronchoalvéolaire, fibrose interstitielle, accumulation de macrophages pigmentés et chargés de particules) ; ces effets sont reliés à un déficit de la fonction pulmonaire. Contrairement au pMDI, le monomère n’induit pas de lésion nasale.
Les NOAELs déterminées chez le rat par inhalation sont :
- 0,3 mg/m3 pendant 90 jours ou 0,23 mg/m3 pendant 2 ans pour le 4,4’-MDI ;
- 2,9 mg/m3 pendant 28 jours ou 0,19 mg/m3 pendant 2 ans pour le pMDI.
Effets génotoxiques [1, 5, 6, 13-15]
Dans les tests pratiqués in vitro et in vivo, les résultats obtenus avec le 4,4’-MDI correspondent à ceux d’un mutagène douteux à faible (voir tableaux 2a et 2b).
Test in vitro
Cellules
Résultat
(activateurs métaboliques)
4,4’-MDI
pMDI
Mutation
Salmonella typhimurium TA98 et TA100 (+)
+ dans DMSO - dans EGDE (formation de MDA très rapide dans le DMSO)
-
Salmonella typhimurium TA1535, TA1537, TA1538 (+/-)
-
Adduits à l’ADN
ADN in vitro
+
Mutation
Cellules de lymphome de souris (+)
+
-
Aberrations chromosomiques
Lymphocytes humains en culture (+/-)
+
Échanges entre chromatides sœurs
Lymphocytes humains en culture (+/-)
+/-
Transformation morphologique
Cellules BHK21 C13 de hamster (+/-)
+
+
Micronoyaux
Cellules V79 de hamster
-
Tableau 2a. Effets génotoxiques du 4,4'-MDI et du pMDI in vitro.
Test in vivo
Espèce (dose)
4,4'-MDI
Adduits à l’ADN
Rat inhalation (0,3 - 0,7 et 2,0 mg/m3, 17 h/j, 5 j/sem, 1 an)
• poumon, foie, rein, vessie, épithélium respiratoire, lymphocytes périphériques
-
Adduits à l’ADN
• épithélium olfactif
+ (MDA-ADN)
Adduits à l’ADN
Rat (inhalation 7,1 à 113 mg/m3, 1 h/sem, 3 sem)
+
Micronoyaux Souris (32, 80 et 200 mg/kg, ip)
-
Micronoyaux
Rat (inhalation, 7 ou 113 mg/m3, 1 h/sem, 3 sem)
Rat (inhalation, 9 ou 118 mg/m3, 1 h/sem, 3 sem)
+
-
Tableau 2b. Effets génotoxiques du 4,4'-MDI et du pMDI in vivo.
Effets cancérogènes [1, 13]
Le pMDI (polymeric MDI) est un cancérogène pulmonaire par inhalation pour le rat. Le CIRC/IARC a classé le mélange contenant du MDI monomère et polymère dans le groupe 3. L’Union européenne a classé le MDI et ses isomères « cancérogènes catégorie 3 ; R40 » (catégorie 2 selon le règlement CLP).
Les rats, exposés par inhalation (0 - 0,2 - 1,0 et 6,0 mg/m3 aérosol de pMDI contenant 44,8 à 50,2 % de 4,4’-MDI, 6 h/j, 5 j/sem, pendant 2 ans) présentent des effets toxiques limités au tractus respiratoire. À l’examen microscopique, on observe une hyperplasie des cellules basales dans l’épithélium olfactif du nez, une accumulation de macrophages contenant du 4,4’-MDI dans les conduits alvéolaires, une fibrose des tissus entourant ces accumulations, une augmentation des particules calcifiées dans le poumon et une hyperplasie bronchiolo-alvéolaire. Des tumeurs pulmonaires (8 adénomes et 1 adénocarcinome) se développent à la plus forte concentration, probablement par des mécanismes épigénétiques secondaires à l’irritation.
La NOAEL a été fixée à 0,2 mg/m3.
Effets sur la reproduction [1, 5, 13]
Le pMDI n’est pas toxique pour les organes reproducteurs du rat. Le pMDI et le 4,4’-MDI sont toxiques pour le développement à des concentrations toxiques pour les mères ; ils ne sont pas tératogènes aux concentrations testées.
Il n’y a pas d’étude de l’effet du 4,4’-MDI sur la fertilité de l’animal ; seules des études de toxicité chronique ont montré, chez le rat, que le pMDI n’a aucun effet sur les organes reproducteurs dans les deux sexes.
Les rates gestantes exposées au pMDI (0 - 1 - 4 - 11 mg/m3, 6 h/j, du 6e au 15e jour de gestation) ou au 4,4’- MDI (0,1 - 3,9 mg/m3, 6 h/j, du 6e au 15e jour de gestation) présentent, à la forte concentration, une toxicité maternelle importante (létalité, lésion du tractus respiratoire, baisse de la prise de poids) ; à cette concentration, il y a une fœto/embryotoxicité (réduction de poids du placenta et du fœtus, augmentation des variations squelettiques et retards de croissance) mais pas d’effet tératogène.
NOAEL maternel et pour le développement
NOAEL pour l’effet tératogène
pMDI
4 mg/m3
>= 12 mg/m3
4,4’-MDI
3 mg/m3
>= 9 mg/m3
Tableau 3. Doses sans effet observé pour la reproduction -
Toxicité sur l’Homme
L'exposition aiguë provoque des lésions des muqueuses respiratoires qui peuvent être graves. L'irritation de la peau et des yeux peut également être particulièrement importante. Des signes neurologiques non spécifiques sont rapportés. L'exposition répétée se traduit par des manifestations allergiques : eczéma, asthme, pneumopathie d'hypersensibilité, conjonctivites. Les études disponibles ne permettent pas de conclure quant à éventuel effet génotoxique, cancérogène ou une toxicité sur la reproduction chez l'homme pour cette substance.
Le 4,4’-MDI est moins volatil que le diisocyanate de toluylène (TDI), mais peut néanmoins pénétrer dans les voies respiratoires sous forme de vapeurs quand il est chauffé, ou d’aérosols quand il est pulvérisé.
Toxicité aiguë [1, 5, 16]
L’exposition brève et massive au 4,4’-MDI provoque des manifestations toxiques, qui peuvent être collectives, susceptibles de n’apparaître qu’après un délai de quelques heures, et dont la gravité est fonction de la concentration atmosphérique du produit. Il peut s’agir de :
- signes d’irritation des muqueuses oculaires (conjonctivite), des voies aériennes supérieures (rhinite, pharyngite), parfois digestives (brûlures œsophagiennes, nausées, vomissements) ; le contact avec la peau peut également provoquer une irritation locale ;
- signes pulmonaires à type d’irritation bronchique (douleurs thoraciques, toux, dyspnée asthmatiforme) ;
- signes neurologiques (vertiges, troubles de l’équilibre, céphalées et troubles de conscience) ;
- œdème pulmonaire lésionnel d’apparition retardée dans les cas les plus graves.
Dans une observation, un homme de 54 ans exposé de façon brève à une forte concentration de 4,4’-MDI (non chiffrée) a manifesté des signes d’intolérance immédiats, puis par la suite une réaction asthmatiforme confirmée par un test de provocation respiratoire spécifique.
Toxicité chronique [1, 5, 16-22]
L’exposition répétée à des concentrations plus faibles peut être à l’origine d’une sensibilisation chez un certain nombre de sujets, provoquant ainsi des affections allergiques cutanées et respiratoires apparaissant après un délai de quelques semaines à plusieurs années :
- eczéma de contact peu fréquent sur les zones exposées (mains, poignets...) lors de l’utilisation de colles ou de résines contenant du 4,4’-MDI ; quelques cas d’urticaire sont également rapportés ;
- asthme allergique ou de mécanisme complexe : allergique (réaction soit à IgG, soit à IgE) et pharmacologique (inhibition des récepteurs R-adrénergiques et des cholinestérases bronchiques), caractérisé par la survenue de crises dyspnéiques vespérales, nocturnes ou survenant sur les lieux de travail ; des sensibilisations croisées avec d’autres isocyanates tels que le TDI et le diisocyanate d’hexaméthylène (HDI) ont été mises en évidence ;
- pneumopathie d’hypersensibilité, caractérisée par la survenue d’une dyspnée et d’un syndrome pseudogrippal 6 à 8 heures après l’exposition à l’isocyanate, avec des opacités micronodulaires ou réticulomicronodulaires sur la radiographie pulmonaire, et une altération des épreuves fonctionnelles respiratoires (diminution de la perméabilité alvéolocapillaire, syndrome restrictif) ; si l’exposition est poursuivie, les lésions pulmonaires évoluent vers une fibrose interstitielle diffuse.
Des blépharoconjonctivites, vraisemblablement de mécanisme allergique, sont également signalées.
Dans une observation, un homme exposé à des résines contenant du 4,4’-MDI a présenté plusieurs crises évocatrices d’un asthme. Un examen réalisé après une réaction à des produits de pyrolyse de ces résines (trouble respiratoire, rhinoconjonctivite et fièvre) a montré l’existence d’un syndrome obstructif partiellement réversible. Les examens biologiques ont objectivé la présence d’immunoglobulines spécifiques d’un complexe MDI-albumine. L’ensemble évoque une réaction d’hypersensibilité immédiate et de réaction médiée par le complément [23]. Malgré les difficultés pour connaître avec précision les concentrations d’exposition (pics de brève durée), il semble que des valeurs moyennes inférieures à 0,003 ppm ne provoquent aucune altération chronique sur la fonction respiratoire.
Effets génotoxiques [1]
Certaines études mettent en évidence des effets cytogénétiques sur les cellules de sujets exposés au 4,4’-MDI. Ces résultats sont actuellement trop incomplets ou de méthodologie imprécise pour permettre de conclure.
Effets cancérogènes [1, 13, 24]
Le CIRC, dans sa dernière évaluation du 4,4’-MDI, estime que les diverses études épidémiologiques de cohorte et cas-témoins ne mettent pas en évidence d’association forte entre l’exposition au produit et les cas de cancers observés. Dans l’industrie des mousses polyuréthanes, une étude publiée récemment relate une augmentation de l’incidence des cancers pulmonaires. Toutefois, une relation avec l’exposition au 4,4’-MDI n’a pu être établie à ces postes en raison de nombreuses co-expositions.
Effets sur la reproduction
Il n’y a pas de donnée spécifique permettant d’évaluer ces effets chez l’homme.
-
Interférences métaboliques
-
Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal