Fiche toxicologique : 1,2,3,4-Tétrahydronaphtalène

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [9]

  Le 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène est rapidement absorbé par inhalation et ingestion, métabolisé et éliminé, essentiellement sous forme conjuguée dans les urines.

  Chez l'animal

  Absorption

  Chez le rat, le 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène est rapidement absorbé suite à une administration répétée par gavage (15 à 150 mg/kg pc/j pendant 28 jours) : sa concentration dans le sang atteint son maximum en 30 minutes [10].

  Aucune donnée n’est disponible par inhalation mais les effets systémiques, rapportés dans les études de toxicité subchronique, confirme son absorption. Aucune donnée n’est disponible pour la voie cutanée.

  Distribution

  Aucune donnée n’est disponible concernant sa distribution.

  Métabolisme

  Le 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène est métabolisé, dans le foie, par oxydation enzymatique sur le cycle aliphatique : les principaux métabolites identifiés chez le lapin et/ou le rat sont indiqués dans la figure 1.

  Schéma métabolique

  

  Figure 1. Métabolisme du 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, avec les pourcentages de métabolites urinaires chez le lapin et/ou le rat [9].

  Excrétion

  Le 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène et ses métabolites sont rapidement éliminés dans l’urine : il n’y a pas d’accumulation même après exposition répétée.

  Après administration de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène radiomarqué à des lapins, 87 - 90 % des molécules radiomarquées sont éliminées dans l’urine en 48 heures ; les fèces contiennent 0,6 - 1,8 % de la dose, aucune radioactivité n’est mesurée dans l’air expiré et des quantités négligeables restent dans la carcasse [11].

  La demi-vie d’élimination est estimée entre 30 et 100 minutes [10].

  Chez l'Homme

  Comme chez l’animal, le 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène est métabolisé, dans le foie, par oxydation enzymatique sur le cycle aliphatique selon la figure 1. Le 1-tétralol (1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalénol) et le 2-tétralol (1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtalénol), ainsi que leurs conjugués, ont été identifiés comme métabolites urinaires principaux ; ils seraient responsables de la coloration brun-vert de l’urine.

• Toxicité expérimentale

  Le 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène possède une faible toxicité aiguë et est modérément irritant pour la peau. L’exposition répétée au 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène provoque, aux plus fortes doses testées, des effets hématologiques, rénaux, neurologiques et respiratoires. L’effet cataractogène, rapporté dans certaines études, serait lié à la présence d’un métabolite. Le 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène n’est ni mutagène, ni reprotoxique ; il est à l’origine d’une augmentation de l’incidence de tumeurs, notamment au niveau des reins, du foie et des testicules.

  Toxicité aiguë [9]

  Les études chez l’animal indiquent une faible toxicité aiguë avec des DL₅₀ de 2860 mg/kg par voie orale chez le rat et 16800 mg/kg par voie cutanée chez le lapin. Par inhalation, aucune mortalité n’est rapportée chez le rat jusqu’à 1300 mg/m³ (équivalent à 236 ppm).

  Par voie orale, les animaux présentent des signes de prostration, léthargie et narcose ; les autopsies réalisées ont révélé des hémorragies pulmonaires, une congestion du foie ou des reins pâles avec parfois des œdèmes, effets dont la sévérité augmente avec les doses (de 2000 à 7950 mg/kg). Chez les lapins exposés par voie cutanée, les autopsies ont mis en évidence des reins et foies pâles, ainsi qu’une congestion du pancréas et des intestins.

  Irritation, sensibilisation

  Le 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène est à l’origine d’une irritation cutanée modérée, non complètement réversible en 14 jours ; aucune irritation significative n’est observée au niveau des yeux.

  Il n’est pas sensibilisant pour le cobaye dans le test de maximisation.

  Toxicité subchronique, chronique [9, 12]

  Les effets d’une exposition répétée sont variables selon l’espèce animale.

  Chez le rat :

  • par gavage (15 - 50 - 150 mg/kg/j, pendant 28 jours)
    • effets hématologiques : anémie hémolytique avec diminution du nombre d’érythrocytes dès 50 mg/kg/j, augmentation du nombre de réticulocytes et d’éosinophiles (femelles, 150 mg/kg/j),
    • effets rénaux : formation de gouttelettes hyalines, présence d’oxalate dans les urines chez les mâles et femelles à 150 mg/kg/j ;
  • par inhalation (120 ppm pendant 13 semaines, 6 h/j, 5 j/sem) [12]
    • effets rénaux : formation de gouttelettes hyalines dans les cellules épithéliales des tubes contournés proximaux, augmentation de la concentration en α2µ-globuline et dégénérescence cellulaire,
    • effets hématologiques : anémie régénérative,
    • effets respiratoires : nécrose de l’épithélium olfactif et régénération ;

  Chez la souris :

  • par inhalation (7,5 - 120 ppm, 13 semaines) [12]
    • effets hématologiques : diminution du nombre d’érythrocytes, augmentation du volume corpusculaire moyen ou de la concentration moyenne en hémoglobine, et des plaquettes à la plus forte concentration,
    • effet respiratoire : irritation nasale objectivée par une atrophie de l’épithélium respiratoire.

  Chez le cobaye :

  • quelle que soit la voie d’exposition, on observe une dépression du système nerveux central, une anémie et une leucopénie légères, une atrophie centrolobulaire du foie et une néphrose nécrotique avec oligurie, albuminurie, hématurie et présence de cylindres urinaires. L’exposition par inhalation (270 ppm, 8 h/j, 17 à 22 jours) provoque une bronchopneumonie, par voie orale (1000 mg/kg/j, 22 à 35 j) des diarrhées intenses et une gastrite ulcéreuse, et par voie cutanée un eczéma squameux [9].

  Le 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène induit la formation d’une cataracte, par inhalation chez le cobaye et le rat (uniquement chez les femelles, 120 ppm pendant 2 ans) et par voie orale chez le lapin, mais pas chez le rat (20000 ppm dans la nourriture, 2 mois). L’effet cataractogène serait lié à un métabolite du 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, le 2-tétralol, peu présent chez le rat (7 % dans l’urine contre 25 % chez le lapin).

  Effets génotoxiques [9, 12]

  In vitro

  Le 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène donne des résultats négatifs dans les tests d’Ames réalisés sur Salmonella typhimurium, avec et sans activation métabolique ; sur cellules de lymphome de souris, les résultats obtenus sont négatifs sans activation métabolique et équivoques avec activation métabolique.

  ln vivo

  Il n’induit pas la formation de micronoyaux dans le sang périphérique de la souris mâle ou femelle, exposée par inhalation (7,5 à 120 ppm, 6 h/j, 5 j/sem pendant 13 semaines) [12]. Administré par gavage à des souris (2000 mg/kg), le nombre d'érythrocytes polychromatiques avec des micronoyaux n’est pas augmenté ; par contre le ratio érythrocytes polychromatiques/érythrocytes normochromatiques est diminué, signe d’une atteinte de la moëlle osseuse [9].

  Effets cancérogènes [12]

  Un test de cancérogénicité a été réalisé sur des rats et des souris exposés par inhalation pendant 2 ans (0-30-60-120 ppm, 6 h/j). Une hausse du nombre de tumeurs rénales est rapportée chez le rat mâle (adénomes tubulaires) ; chez les femelles, l’incidence des tumeurs hépatiques (adénomes et carcinomes hépatocellulaires) et des polypes dans l’utérus est augmentée. Par ailleurs, de légères augmentations de l’incidence de tumeurs sont rapportées au niveau des testicules chez le rat mâle (adénomes des cellules interstitielles) et de la rate chez la souris femelle (hémangiosarcome).

  Effets sur la reproduction [1]

  Fertilité

  Une étude de dépistage des effets sur la reproduction a été menée chez le rat (selon la ligne directrice OCDE 421 : mâles exposés pendant au moins 4 semaines et femelles pendant 63 jours, 0 - 15 - 50 ou 150 mg/kg/j). Elle ne met en évidence aucun effet sur les organes reproducteurs, les cycles menstruels, les indices de gestation et de fertilité, ou la durée de la gestation [1]. L’étude étendue de toxicité sur la reproduction sur une génération (consécutive) ne montre aucun effet sur la fertilité, et ce jusqu’à 250 mg/kg/j.

  Développement

  Aucun effet sur le développement n’est rapporté chez le rat, suite à une exposition par gavage au 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, du 6^e au 19^e jour de gestation (15 - 45 ou 135 mg/kg/j) (Rapport industriel non publié dans [9]). L’étude de dépistage précédemment citée ne montre ni effet sur le développement pré- ou post-natal, ni tératogénicité [1]. L’étude étendue de toxicité sur la reproduction sur une génération, réalisée à la suite, ne met en évidence aucun effet sur le développement.

• Toxicité sur l’Homme

  Après ingestion ou inhalation de fortes concentrations, le 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène provoque des troubles digestif et neurologique ; une atteinte hépatique est possible. Il est irritant pour la peau et les muqueuses oculaire et respiratoire. On ne dispose pas de donnée sur les effets à termes de cette substance.

  Toxicité aiguë [2, 13-15]

  Plusieurs cas d’intoxications domestique et/ou profes­sionnelle lors d’expositions à des vapeurs de vernis ou des cires contenant du 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ont été décrits; les symptômes associent céphalées, malaises, nausées, vomissements et coloration gris-vert des urines. Le rôle possible des autres expositions ne peut pas être claire­ment apprécié.

  Une ingestion volontaire d’une préparation (250 mL) contenant 30 % de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène a été responsa­ble de nausées, vomissements, d’une coloration gris-vert des urines, d’une élévation de la bilirubine, des phospha­tases alcalines, des transaminases et de la créatinine et d’une protéinurie. Ces anomalies furent réversibles après deux semaines.

  Le produit est irritant pour la peau lors de contacts répé­tés. L’inhalation de vapeurs peut entraîner des irritations des muqueuses nasales, oculaires et respiratoires.

  Quatre semaines après le contact avec du 1,2,3,4-tétrahydro­naphtalène utilisé pour le graissage de moules (exposition 2 fois 30 min/jour), une dermatite allergique et/ou irrita­tive des doigts est apparue chez un salarié de l’industrie du caoutchouc, malgré le port de gants ; cette dermatite, réversible après arrêt de l’exposition, a récidivé à la reprise du travail. Des patchs tests réalisés avec le 1,2,3,4-tétrahydro­naphtalène à différentes concentrations (25, 10, et 2,5 % dans l’huile d’olive) étaient positifs après 48 heures (1 sujet contrôle sur 10 a eu une réaction positive avec le 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène à 25 et 10 % à 3 jours). La nature de l’effet (irritant et/ou sensibilisant) du 1,2,3,4-tétrahydronaphta­lène dans cette réaction reste discutée [15].

  Toxicité chronique [14]

  Aucune étude épidémiologique sur les effets de l’exposi­tion répétée au 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène n’est disponible; quelques rapports de cas font état d’atteintes neurolo­giques (céphalées, malaise) associées à des nausées, diar­rhées et asthénie chez des sujets professionnellement exposés.

  Effets cancérogènes

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de mise à jour de cette partie.

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de mise à jour de cette partie.

• Cohérence des réponses biologiques chez l'Homme et l'animal