Biotox : Méthotrexate

--- valeur non déterminée ---

Toxicocinétique - Métabolisme

Le méthotrexate (MTX) ou acide 4-amino-N-méthylpteroglutamique est un agent antimétabolite, analogue de l'acide folique qui agit en inhibant la dihydrofolate réductase.

En milieu professionnel, le MTX peut être absorbé par voies cutanée (contact direct ou projection lors de la préparation, de la manipulation des excrétas ou de l'élimination des déchets, contact avec des surfaces contaminées), respiratoire (aérosols liquides ou solides notamment au cours des préparations ou formes pulvérulentes lors de la production industrielle) et digestive (défaut d'hygiène et contamination main-bouche, déglutition secondaire des poudres inhalées). Les taux d'absorption en fonction des différentes voies d'exposition dans le cadre professionnel ne sont pas connus.

Lors d'un usage thérapeutique, la biodisponibilité moyenne de la forme orale est de 60 % à 80 % ; elle est dose dépendante.

Après absorption orale, un pic sanguin de MTX est atteint dans les 1 à 2 heures. La diffusion tissulaire est bonne.

La majeure partie du MTX est transformée au niveau hépatique et intracellulaire en polyglutamate de méthotrexate, métabolite actif qui par hydrolyse peut être à nouveau converti en MTX ; moins de 15 % du MTX est transformé en 7-hydroxyméthotrexate (7-OH-MTX) métabolite principal, moins actif.

Dans le sang, le MTX est pour 50 % lié à l'albumine tandis que son métabolite le 7-OH-MTX est lié à 90 % aux protéines.

La médiane de la demi-vie du MTX plasmatique serait triphasique (< 1 heure, 2 à 3 heures et 8 à 10 heures) et celle du 7-OH-MTX plasmatique de 116 heures, quelle que soit la voie d'administration (voie intraveineuse, IM, orale).

Après administration per os ou par voie IV dans un but thérapeutique, le MTX est principalement éliminé par voie urinaire (plus de 70 % dans les 24 heures) et pour une moindre part par voie biliaire (environ 10 %) et dans les fèces. Quelle que soit la voie d'administration (IV, orale et IM), les médianes des pourcentages de la dose administrée de MTX excrétée dans les urines sous forme inchangée dans les 24 heures sont de 46 à 99 %, 80 % et 88 % ; et sous forme de 7-OH-MTX de 1 à 8 % (IV, orale, IM).

La demi-vie d'élimination du MTX serait d'environ 10 heures (entre 3 et 15 heures en fonction de la dose) ; celle du 7-OH-MTX étant plus longue.

Il existe une grande variabilité individuelle de la pharmacocinétique du MTX.

Substances à doser - Moment du prélèvement

Le dosage du méthotrexate urinaire, réalisé sur un échantillon prélevé en fin de poste de travail, après plusieurs postes, a été proposé pour la surveillance des travailleurs exposés au MTX. Ce paramètre est spécifique et reflète essentiellement l'exposition du jour même et de la veille. Le dosage dans les urines de 24 heures n’est pas préconisé en raison du risque de contamination de l’échantillon.

Peu d'études ont été publiées sur ce dosage.

Les fourchettes de concentrations de méthotrexate urinaire en fin de poste varient de 0,2 µg/L à 27 µg/L (sauf dans les études très anciennes) chez les personnels exposés (infirmières, préparateurs en pharmacie) ; dans les études récentes elles sont inférieures à 0,2 µg/L.

Dans une étude française réalisée auprès de 13 établissements hospitaliers, le dosage de méthotrexate urinaire chez les personnels soignants est positif dans 3 % des échantillons, chez 34 sur 260 sujets, avec des concentrations de 0,1 à 3,17 µg/L (prélèvements en début et en fin de poste).

Le dosage du méthotrexate sanguin, réalisé sur un échantillon prélevé immédiatement en fin de poste de travail, a été proposé pour la surveillance des travailleurs exposés au MTX. Ce paramètre n'est pas de pratique courante.

Interférence - Interprétation

Dans l'interprétation des résultats, il faudra tenir compte d'une éventuelle absorption percutanée et digestive.

Certains médicaments de la famille des pénicillines diminuent la clairance rénale du méthotrexate.

La méthode de dosage utilisée par le laboratoire devra être suffisamment sensible (la chromatographie liquide à ultra haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem (UHPLC-SM/SM) est une méthode de choix).

Il est indispensable de prendre certaines précautions lors des prélèvements d'urine (prélèvements en dehors des locaux de travail et lavage des mains systématique avant chaque miction, indication de la diurèse totale ou des diurèses fractionnées selon le type de recueil) et de l'acheminement au laboratoire (congélation à -20°C, transport sous carboglace) afin notamment d'éviter toute source de contamination ou altération des échantillons.

• Barbieri A, Sabatini L, Indiveri P, Bonfiglioli R et al. – Simultaneous determination of low levels of methotrexate and cyclophosphamide in human urine by micro liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom. 2006 ; 20 (12) : 1889-893.
• Canal-Raffin M, Khennoufa K, Martinez B, Goujon Y et al. - Highly sensitive LC-MS/MS methods for urinary biological monitoring of occupational exposure to cyclophosphamide, ifosfamide, and methotrexate antineoplastic drugs and routine application. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2016 ; 1038 : 109-17. 
• Chladek J, Martinkova J, Simkova M, Vaneckova J et al. – Pharmacokinetics of low doses of methotrexate in patients with psoriasis over the early period of treatment. Eur J Clin Pharmacol. 1998 ; 53 (6) : 437-44.
• Fransman W, Huizer D, Tuerk J, Kromhout H – Inhalation and dermal exposure to eight antineoplastic drugs in an industrial laundry facility. Int Arch Occup Environ Health. 2007 ; 80 (5) : 396-403.
• Izzo V, Charlier B, Bloise E, Pingeon M et al. - A UHPLC-MS/MS-based method for the simultaneous monitoring of eight antiblastic drugs in plasma and urine of exposed healthcare workers. J Pharm Biomed Anal. 2018 ; 154 : 245-51.
• Kibby T - A review of surface wipe sampling compared to biologic monitoring for occupational exposure to antineoplastic drugs. J Occup Environ Hyg. 2017 ; 14 (3) : 159-74.
• Mader RM, Rizovski B, Steger GG, Wachter A et al. – Exposure of oncologic nurses to methotrexate in the treatment of osteosarcoma. Arch Environ Health. 1996 ; 51(4) : 310-14.
• Methotrexate. In : Medicaments utilisés en cancérologie. Evaluation thérapeutique, 4^ème édition. CNHIM, 2001, XXII, 1-2, p. 262-268. (www.cnhim.org)
• Methotrexate and related agents. In: Poisindex Managements Micromedex Healthcare Series volume 155. Truven Health Analytics, 2012 (www.micromedex.com).
• Ndaw S, Denis F, Langard E, Marsan P et al. - Médicaments cytotoxiques et exposition professionnelle. Bilan de l'étude réalisée auprès de 13 établissements hospitaliers et 300 personnels soignants en France. Arch Mal Prof Environ. 2012 ; 73 (3) : 459.
• Poupeau C, Roland C, Bussières JF - Surveillance urinaire des professionnels de la santé exposés aux antinéoplasiques dans le cadre de leur travail : revue de la littérature de 2010 à 2015. J Can Pharm Hosp. 2016 ; 69 (5) : 376-87.
• Sabatini L, Barbieri A, Lodi V, Violante FS – Biological monitoring of occupational exposure to antineoplastic drugs in hospital settings. Med Lav. 2012 ; 103 (5) : 394-401.
• Seideman P, Beck O, Eksborg S, Wennberg M – The pharmacokinetics of methotrexate and its 7-hydroxy metabolite in patients with rheumatoid arthritis. Br J Clin Pharmacol. 1993 ; 35 (4) : 409-12.
• Sessink PJ, Bos RP – Drugs hazardous to healthcare workers. Evaluation of methods for monitoring occupational exposure to cytostatic drugs. Drug Saf. 1999 ; 20 (4) : 347-59.
• Sessink PJ, Friemel NS, Anzion RB, Bos RP – Biological and environmental monitoring of occupational exposure of pharmaceutical plant workers to methotrexate. Int Arch Occup Environ Health. 1994 ; 65 (6) : 401-03.
• Suspiro A, Prista J – Biomarkers of occupational exposure do anticancer agents: a minireview. Toxicol Lett. 2011 ; 207 (1) : 42-52.
• Turci R, Sottani C, Spagnoli G, Minoia C – Biological and environmental monitoring of hospital personnel exposed to antineoplastic agents: a review of analytical methods. J Chromatogr B, Analyt Technol Biomed Life Sci. 2003 ; 789 (2) : 169-209.
• Turci R, Sottani C, Ronchi A, Minoia C – Biological monitoring of hospital personnel occupationally exposed to antineoplastic agents. Toxicol Lett. 2002 ; 134 (1-3) : 57-64.