Biotox Méthotrexate

Toxicocinétique - Métabolisme

Le méthotrexate (MTX) ou acide 4-amino-N-méthylpteroglutamique est un agent antimétabolite, analogue de l'acide folique qui agit en inhibant la dihydrofolate réductase.

En milieu professionnel, le MTX peut être absorbé par voies cutanée (contact direct ou projection lors de la préparation, de la manipulation des excrétas ou de l'élimination des déchets, contact avec des surfaces contaminées), respiratoire (aérosols liquides ou solides notamment au cours des préparations ou formes pulvérulentes lors de la production industrielle) et digestive (défaut d'hygiène et contamination main-bouche, déglutition secondaire des poudres inhalées). Les taux d'absorption en fonction des différentes voies d'exposition dans le cadre professionnel ne sont pas connus.

Lors d'un usage thérapeutique, la biodisponibilité moyenne de la forme orale est de 60 % à 80 % ; elle est dose dépendante.

Après absorption orale, un pic sanguin de MTX est atteint dans les 1 à 2 heures. La diffusion tissulaire est bonne.

La majeure partie du MTX est transformée au niveau hépatique et intracellulaire en polyglutamate de méthotrexate, métabolite actif qui par hydrolyse peut être à nouveau converti en MTX ; moins de 15 % du MTX est transformé en 7-hydroxyméthotrexate (7-OH-MTX) métabolite principal, moins actif.

Dans le sang, le MTX est pour 50 % lié à l'albumine tandis que son métabolite le 7-OH-MTX est lié à 90 % aux protéines.

La médiane de la demi-vie du MTX plasmatique serait triphasique (< 1 heure, 2 à 3 heures et 8 à 10 heures) et celle du 7-OH-MTX plasmatique de 116 heures, quelle que soit la voie d'administration (voie intraveineuse, IM, orale).

Après administration per os ou par voie IV dans un but thérapeutique, le MTX est principalement éliminé par voie urinaire (plus de 70 % dans les 24 heures) et pour une moindre part par voie biliaire (environ 10 %) et dans les fèces. Quelle que soit la voie d'administration (IV, orale et IM), les médianes des pourcentages de la dose administrée de MTX excrétée dans les urines sous forme inchangée dans les 24 heures sont de 46 à 99 %, 80 % et 88 % ; et sous forme de 7-OH-MTX de 1 à 8 % (IV, orale, IM).

La demi-vie d'élimination du MTX serait d'environ 10 heures (entre 3 et 15 heures en fonction de la dose) ; celle du 7-OH-MTX étant plus longue.

Il existe une grande variabilité individuelle de la pharmacocinétique du MTX.

Substances à doser - Moment du prélèvement

Le dosage du méthotrexate urinaire, réalisé sur un échantillon prélevé en fin de poste de travail, après plusieurs postes, a été proposé pour la surveillance des travailleurs exposés au MTX. Ce paramètre est spécifique et reflète essentiellement l'exposition du jour même et de la veille. Le dosage dans les urines de 24 heures n’est pas préconisé en raison du risque de contamination de l’échantillon.

Peu d'études ont été publiées sur ce dosage.

Les fourchettes de concentrations de méthotrexate urinaire en fin de poste varient de 0,2 µg/L à 27 µg/L (sauf dans les études très anciennes) chez les personnels exposés (infirmières, préparateurs en pharmacie) ; dans les études récentes elles sont inférieures à 0,2 µg/L.

Dans une étude française réalisée auprès de 13 établissements hospitaliers, le dosage de méthotrexate urinaire chez les personnels soignants est positif dans 3 % des échantillons, chez 34 sur 260 sujets, avec des concentrations de 0,1 à 3,17 µg/L (prélèvements en début et en fin de poste).

Le dosage du méthotrexate sanguin, réalisé sur un échantillon prélevé immédiatement en fin de poste de travail, a été proposé pour la surveillance des travailleurs exposés au MTX. Ce paramètre n'est pas de pratique courante.

Interférence - Interprétation

Dans l'interprétation des résultats, il faudra tenir compte d'une éventuelle absorption percutanée et digestive.

Certains médicaments de la famille des pénicillines diminuent la clairance rénale du méthotrexate.

La méthode de dosage utilisée par le laboratoire devra être suffisamment sensible (la chromatographie liquide à ultra haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem (UHPLC-SM/SM) est une méthode de choix).

Il est indispensable de prendre certaines précautions lors des prélèvements d'urine (prélèvements en dehors des locaux de travail et lavage des mains systématique avant chaque miction, indication de la diurèse totale ou des diurèses fractionnées selon le type de recueil) et de l'acheminement au laboratoire (congélation à -20°C, transport sous carboglace) afin notamment d'éviter toute source de contamination ou altération des échantillons.

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