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Aldéhyde formique et solutions aqueuses

Fiche toxicologique n° 7

Sommaire de la fiche

Édition : Décembre 2020

Pathologie - Toxicologie

  • Toxicocinétique - Métabolisme [18]

    Par inhalation, l’aldéhyde formique est facilement absorbé dans les voies aériennes supérieures. Il est rapidement métabolisé en formiate et dioxyde de carbone et peut être incorporé dans le métabolisme normal. Au site de contact, il peut également réagir avec les protéines et l’ADN et former des liaisons covalentes ADN-protéines. À des doses modérées, il ne semble pas atteindre la circulation systémique. Du fait de sa grande réactivité avec les macromolécules biologiques, l’aldéhyde formique est principalement retenu au site de premier contact avec l’organisme, ce qui limite sa distribution systémique.

    L’aldéhyde formique est une substance endogène naturellement présente chez l’homme à une concentration sanguine d’environ 2,7 mg/L.

    Il est rapidement absorbé par voie respiratoire, digestive et plus faiblement par voie percutanée (319 μg/cm2/h in vitro après application d’une solution à 37 % sur de la peau humaine). Plus de 90 % de la dose inhalée sont retenus dans les voies nasales chez le rat. Chez le singe, l’absorption se produit principalement dans les voies aériennes supérieures mais également dans la trachée et les bronches principales.

    Chez le rat, la distribution de la radioactivité après inhalation d’aldéhyde formique marqué (15 ppm, 6 h) se fait principalement dans l’oesophage, les reins, le foie, les intestins et les poumons.

    En fait, ce n’est pas l’aldéhyde formique lui-même qui est distribué, mais ses métabolites ou les produits de sa réaction avec diverses substances nucléophiles. En effet, dès les muqueuses respiratoires, il est rapidement oxydé en formiate et en dioxyde de carbone par divers systèmes enzymatiques largement distribués et nécessitant notamment la présence de glutathion. Le formiate est alors également incorporé dans les biosynthèses métaboliques.

    Par ailleurs, en raison de sa forte réactivité, l’aldéhyde formique peut se lier de manière covalente avec les substances nucléophiles présentes au niveau des revêtements superficiels (mucus, protéines et acides nucléiques des épithéliums…) et former des adduits et des ponts ADN-protéines.

    Après injection intraveineuse chez le rat, la demi-vie plasmatique de l’aldéhyde inchangé est donc très brève (environ 1 min 30).

    Après inhalation de doses faibles ou modérées, une quantité d’aldéhyde formique négligeable est donc attendue en systémique [11] et aucune augmentation de la concentration sanguine normale n’a effectivement été montrée chez le rat (15 ppm pendant 2 heures), le singe (6 ppm, 6 h/jour, 5 j/semaine pendant 4 semaines) et l’homme (1,9 ppm pendant 40 minutes). Néanmoins, les lésions caustiques au site de contact peuvent favoriser le passage systémique.

    L’élimination de l’aldéhyde formique se fait principalement par expiration sous forme de CO2 (40 %) et par excrétion urinaire de formiate (17 %) chez le rat après inhalation. Une grande partie (35-39 %) reste dans les tissus en raison de son incorporation dans le cycle du carbone.

    Chez l'animal
    Absorption

    Du fait de sa grande réactivité avec les macromolécules biologiques, l’aldéhyde formique est principalement retenu au site de premier contact avec l’organisme, ce qui limite son passage systémique. Les niveaux sanguins mesurés avant et après exposition (rat, 15 ppm pendant 2 heures) sont similaires [20].

    Plus de 90 % de la dose inhalée est retenue dans les voies nasales chez le rat, compte tenu de la respiration exclusivement nasale des rongeurs.

    Par voie orale, 90 % de la dose initiale est retrouvée dans le tube digestif chez le rat et la souris [21].

    Suite à l’application cutanée chez le rat de 200 mg d’une crème contenant 0,1 % d'aldéhyde formique radiomarqué pendant 48 heures, des taux d’absorption de 6,1 % (chez les mâles) et de 9,2 % (chez les femelles) ont été mesurés avec des pansements non occlusifs ; en condition occlusive, réalisée uniquement chez les mâles, un taux de 3,4 %  a été déterminé (inhalation probable du formaldéhyde lors de l’application non occlusive, augmentant ainsi l’absorption). Dans les 2 cas, 70 % de la radioactivité est retrouvée au site d’application [22].  

    Distribution

    Chez le rat, la distribution de la radioactivité après inhalation d’aldéhyde formique marqué (15 ppm ou 18 mg/m3, 6 h) se fait principalement dans l’œsophage et la trachée, et dans une moindre mesure, dans les reins, le foie, les intestins et les poumons [18].

    En fait, ce n’est pas l’aldéhyde formique lui-même qui est distribué, mais ses métabolites ou les produits de sa réaction avec diverses substances nucléophiles. Aucune augmentation de la concentration sanguine en aldéhyde formique n’est observée ; sa demi-vie sanguine a été estimée entre 1 et 1,5 min [23].

    Chez la souris, l’aldéhyde formique traverse la barrière placentaire et est retrouvé dans les tissus fœtaux, en quantité supérieure à celle présente chez les mères (surtout dans le foie et le cerveau) [9, 24].

    Métabolisme

    Le métabolisme de l’aldéhyde formique est similaire chez tous les mammifères et sera détaillé chez l’homme : il est rapidement métabolisé en formiate et dioxyde de carbone.

    Élimination

    L’élimination de l’aldéhyde formique se fait principalement par expiration sous forme de CO2 (40 %) et par excrétion urinaire de formiate (17 %) chez le rat après inhalation (exposition à 0,63 ou 13,1 ppm, pendant 6 heures) ; dans les fèces, seulement 4 à 5 % ont été retrouvés sous forme inchangée [20]. Une grande partie (35-39 %) de l'aldéhyde formique reste dans les tissus en raison de son incorporation dans le cycle du carbone. Les taux d’élimination par les 3 voies (orale, inhalatoire, cutanée) sont du même ordre, quelle que soit la concentration d’exposition en aldéhyde formique [25].

    Chez l'Homme

    Comme chez l’animal, l’aldéhyde formique est une substance endogène naturellement présente chez l’homme avec une concentration sanguine comprise entre 2 et 3 mg/L [19].

    Absorption

    Du fait de sa grande réactivité avec les macromolécules biologiques, l’aldéhyde formique est principalement retenu au site du premier contact avec l’organisme, ce qui limite sa distribution systémique.

    Comme chez l’animal, les niveaux sanguins mesurés avant et après une exposition par inhalation (1,9 ppm pendant 40 min) sont similaires [20]. L’homme ayant une respiration oronasale, l’absorption se produit principalement dans les voies aériennes supérieures mais également dans les muqueuses orales, dans la trachée et dans les bronches principales [18].

    Par voie percutanée, des flux d’absorption de 319 et 16,7 μg/cm2/h ont été mesurés in vitro sur de la peau humaine, après application respectivement de solutions à 37 % (formaline) et 10 % (dans du tampon phosphate) [26]

    Distribution

    Comme chez l’animal, ce n’est pas l’aldéhyde formique lui-même qui est distribué dans l’organisme mais ses métabolites ou les produits de sa réaction avec diverses substances nucléophiles.

    Métabolisme

    Dès le site de contact, il est rapidement métabolisé en formiate puis en dioxyde de carbone par divers systèmes enzymatiques largement distribués et nécessitant notamment la présence de glutathion (Cf schéma métabolique). L'aldéhyde formique réagit rapidement avec le glutathion (GSH) pour former dans une première étape l’hydroxyméthylglutathion, ultérieurement oxydé par l'aldéhyde formique déshydrogénase (FDH) en S-formylglutathion. L’hydrolyse de ce composé libère du glutathion et un ion formiate (HCOO-), soit excrété dans les urines, soit oxydé en CO2 éliminé surtout au niveau pulmonaire ou intégré dans le pool des composés en C1 via la voie dépendante du tétrahydrofolate [19, 27].

    Quand il n’est pas métabolisé, l'aldéhyde formique peut, en raison de sa forte réactivité avec les groupements fonctionnels des molécules, se lier de manière covalente avec les sites nucléophiles des protéines, des petites et moyennes molécules et de l’ADN [27].

    Excrétion [18]

    Le profil d’élimination est similaire à celui des rongeurs avec une élimination principalement par expiration sous forme de CO2 et par excrétion urinaire sous forme de formiate.

    Après injection intraveineuse, la demi-vie plasmatique de l’aldéhyde formique est très brève (environ 1 minute).

    Surveillance Biologique de l'exposition

    Le dosage de l’acide formique urinaire en fin de poste de travail a été proposé pour la surveillance biologique de sujets exposés à de fortes expositions à l'aldéhyde formique mais ce paramètre est non spécifique, peu sensible, soumis à de larges variations individuelles. De plus, sa corrélation avec l’intensité de l’exposition est médiocre. Son intérêt dans la surveillance biologique de salariés professionnellement exposés est limité.

    Pour ce paramètre, il n’existe pas de valeur biologique d’interprétation pour la population professionnellement exposée.

  • Mode d'actions
  • Toxicité expérimentale
    Toxicité aiguë [23, 30]

    L’aldéhyde formique est toxique par inhalation, ingestion et contact cutané, les symptômes étant principalement liés à ses propriétés irritantes : il est modérément irritant pour la peau mais sévèrement irritant pour les yeux. Les vapeurs induisent une irritation des voies respiratoires et de la muqueuse oculaire. C’est également un sensibilisant cutané.

    La CL50 par inhalation chez le rat est de 478 ppm pour une exposition de 4 heures et de 820 ppm pour une exposition de 30 minutes (mortalité par œdème pulmonaire, pneumonie) [30, 31]. Chez la souris, ces valeurs sont 410 ppm pour une exposition de 2 heures et 2162 ppm pour une exposition de 10 minutes [30]. Les signes cliniques observés suite à une exposition supérieure à 100 ppm sont une hypersalivation, une dyspnée, des vomissements, des spasmes musculaires, avant la mort [23].

    Les études expérimentales confirment l’action irritante observée sur les voies respiratoires chez l’homme. Une diminution de la motilité ciliaire, responsable d’une chute de la clairance du mucus, a été observée dès 1 ppm sur des préparations de trachée de rat. Histologiquement, des lésions ciliaires et cellulaires au niveau de l’épithélium respiratoire ont été observées chez des rats exposés à 3 ppm pendant 3 jours (6 h/j). Des lésions similaires sont retrouvées chez le singe Rhésus à partir de 6 ppm pendant 5 jours (6 h/j).

    La DL50 par voie percutanée est de 270 mg/kg chez le lapin [23].

    Les DL50 par voie orale sont de 800 mg/kg chez le rat et de 260 mg/kg chez le cobaye.

    L’aldéhyde formique est fortement irritant pour les muqueuses digestives. Des lésions parenchymateuses ont été observées en cas d’intoxication aiguë massive (foyers de cytolyse hépatique et  œdème rénal).

     

    Irritation, sensibilisation

    L’aldéhyde formique, appliqué pur à raison de 50 mg pendant 24 heures sur la peau du lapin, entraîne une irritation cutanée modérée. Les solutions aqueuses de 0,1 à 20 % sont irritantes pour la peau de lapin [23].

    Il est caustique pour les muqueuses oculaires, même à faible dose (750 μg). En solution aqueuse, une irritation oculaire est observée pour des concentrations comprises entre 5 et 15 % [23].

    La concentration entraînant une réduction de 50 % du rythme respiratoire (RD50) est comprise entre 1 et 5 ppm chez  la souris, et entre 10 et 30 ppm chez le rat [18].

    De nombreux tests sur différents modèles (essai de stimulation des ganglions lymphatiques sur souris, essais de Buehler et de maximisation sur cobayes) indiquent que l’aldéhyde formique est un sensibilisant cutané chez l’animal qui induit une réponse modérée à forte, pour des concentrations non irritantes.

    Les tests réalisés chez l’animal ne mettent en évidence aucun potentiel de sensibilisation respiratoire [32].

    Toxicité subchronique, chronique [9, 23]

    Par inhalation, à des concentrations supérieures à 1 ppm chez le rat (NOAEL), l’aldéhyde formique induit des lésions des muqueuses nasales dont la sévérité dépend de la concentration. Elles sont localisées principalement au niveau des zones exposées aux plus fortes doses : partie antérieure des fosses nasales chez le rat, partie plus postérieure chez le singe (cornet moyen, atteinte minime de la trachée et des bronches principales). Aucun effet systémique n’est observé quelle que soit la voie d’administration ou l’espèce testée.

    Les effets de l’exposition répétée à des vapeurs ou des aérosols d’aldéhyde formique ont été étudiés chez plusieurs espèces animales. Le rat semble être l’espèce la plus sensible aux effets du toxique sur les voies respiratoires, probablement car il est moins apte à protéger ses voies respiratoires en réduisant son débit ventilatoire en réponse aux effets irritants.

    Des altérations fonctionnelles et des lésions locales ont été décelées chez le rat après des expositions répétées à des concentrations supérieures ou égales à 2 ppm : diminution de la clairance mucociliaire nasale dépendante de la concentration (dès 2 ppm, 6 h/j, pendant 3 semaines) [33], dysplasie et métaplasie squameuse de l’épithélium respiratoire des cornets nasaux (3 ppm, 22 h/j, 7 j/sem, 26 sem) [34], inflammation et dégénérescence de l’épithélium nasal, perte de cellules calciformes et ciliées (10 et 15 ppm, 6 h/j, 5 j/sem, 4 sem) [35]. Lorsque les concentrations sont plus élevées, les lésions sont plus sévères et s’étendent dans les fosses nasales, mais après 2 semaines d’exposition, les lésions n’évoluent plus. Aucune anomalie n’a été observée pour des concentrations inférieures à 1 ppm.

    La localisation des lésions correspond principalement aux zones exposées aux plus fortes doses d’aldéhyde formique. Elles se concentrent dans la partie antérieure des fosses nasales chez le rat. Chez le singe (6 ppm, 6 h/j, 1 ou 6 sem), elles sont plus postérieures (cornet moyen) et des lésions minimes sont également observées dans la trachée et les bronches principales. Comme chez le rat, la NOAEL chez le singe est de 1 ppm.

    Lors d’expositions chroniques, les modifications histopathologiques rapportées sont principalement une hyperplasie et une métaplasie squameuse de l’épithélium nasal (rats, 20 ppm, 6 h/j,  5j/sem, 13 sem) [9]. Des rhinites mucopurulentes sont aussi observées après 18 mois d’exposition à l'aldéhyde formique, rhinites dont la sévérité augmente avec la concentration (6 ou 15 ppm, 6 h/j,  5 j/sem) [36].

    L’exposition à 10 ppm d’aldéhyde formique toute la vie (5 h/j, 5 j/sem) n’induit aucune rhinite chez le hamster [37].

    L’administration orale d’aldéhyde formique à des chiens (50, 75 ou 100 mg/kg/j) et à des rats (50, 100 ou 150 mg/kg/j) pendant 90 jours ne produit qu’un ralentissement de la prise de poids chez les animaux des deux espèces recevant les plus fortes doses [38]. Aucune lésion organique n’est observée. Administré dans l’eau de boisson pendant 2 ans, il induit une diminution marquée de la consommation hydrique et des lésions des voies digestives à partir de 50 mg/kg/j chez le rat [23].

    L’application cutanée répétée d’aldéhyde formique est responsable d’une irritation dont la gravité dépend de la concentration de la solution utilisée (de 1 à 10 % d’une solution dans l’acétone, 5 j/sem, 2 sem) et aucune toxicité systémique n’est observée [23].

    Effets génotoxiques [39]

    In vitro, l'aldéhyde formique est mutagène et clastogène ; in vivo, des résultats contradictoires sont disponibles. Par ailleurs, le formaldéhyde a la capacité de former des liaisons covalentes ADN-protéines au niveau du site de contact.

    In vitro

    La plupart des tests de mutagenèse réalisés in vitro sont positifs, quel que soit le matériel utilisé (virus, bactéries, levures, cellules de mammifères) et mettent en évidence des effets mutagènes et clastogènes.   

    Ainsi, sur bactéries, avec et sans activation métabolique, le potentiel mutagène de l'aldéhyde formique se manifeste par des délétions, des mutations ponctuelles, des insertions et, sur cellules de mammifères, par des transformations cellulaires. Les effets clastogènes rapportés sont les suivants : cassures des brins, aberrations chromosomiques, micronoyaux et échanges de chromatides sœurs, que cela soit sur des cellules de rongeurs ou cellules humaines.

    L'aldéhyde formique peut aussi interférer lors de la réparation de l’ADN.

    L’aldéhyde formique, très réactif, forme des liaisons covalentes ADN-protéines dans des cellules humaines (épithéliales bronchiques, fibroblastes et lymphocytes) qui peuvent provoquer un blocage de la réplication de l’ADN et être à l’origine des lésions observées sur l’ADN [30].

     

    In vivo [39]

    Les tests génotoxiques sur lymphocytes sanguins présentent des résultats contradictoires.

    Un test des comètes, réalisé chez des rats exposés à 5 ou 10 ppm d'aldéhyde formique (6 h/j, 5 j/sem, 2 sem), donne des résultats positifs [40]. De même, des cassures des brins d’ADN ont été observées dans des cellules murines hépatiques (souris, injection de 1 mg/kg/j, du GD6 à GD19) [39].  

    A contrario, micronoyaux, échanges de chromatides sœurs et cassures de l’ADN s’avèrent négatifs chez des rats exposés à 0,5-1-2-6-10 ou 15 ppm (6 h/j, 5 j/sem, 4 sem) [41].

    Effets cancérogènes [39]

    Par inhalation, l’aldéhyde formique est un cancérogène local avec un effet seuil : il induit des carcinomes épidermoïdes des fosses nasales chez le rat et l’apparition des tumeurs semble liée à la prolifération cellulaire en réponse aux effets irritants chroniques.

    Par inhalation, l’aldéhyde formique induit des carcinomes épidermoïdes des fosses nasales chez le rat mâle et femelle à partir de 5,6 ppm, 6 h/j et 5 j/sem, pendant 24 mois. Aucune tumeur n’est observée à des concentrations inférieures ou égales à 2 ppm, mais l’incidence des tumeurs augmente rapidement au-delà de 5,6 ppm. La fréquence de ces tumeurs a tendance à augmenter chez les souris exposées à 14,3 ppm [42]. L’exposition à 10 ppm d’aldéhyde formique, 5 h/j, 5 j/sem, pendant toute la vie, n’induit pas de tumeur de l’arbre respiratoire chez le hamster [37].

    Cette différence de sensibilité inter-espèces est similaire à celle constatée pour les effets d’irritation des voies respiratoires, et la localisation des tumeurs correspond également aux zones lésées. Les tumeurs apparaissent en présence de signes d’irritation chronique qui sont observés dès 2 ppm et des études récentes montrent que l’induction des tumeurs est vraisemblablement liée au phénomène de prolifération cellulaire en réponse à l’irritation [43, 44]. Le faible pouvoir génotoxique de l’aldéhyde formique, qui ne s’exprime pas à faible dose car les mécanismes de protection cellulaire sont alors capables de réparer les lésions induites, est amplifié à forte dose par la prolifération cellulaire réactionnelle et peut expliquer la relation dose-réponse particulière qui est observée.

    Chez le rat, en plus des carcinomes épidermoïdes, sont aussi rapportés en lien avec une exposition par inhalation, des papillomes épidermoïdes, des carcinomes, des rhabdomyosarcomes, des adénocarcinomes et des tumeurs combinées des fosses nasales.

    Le pouvoir cancérogène de l’aldéhyde formique administré par d’autres voies (orale, sous-cutanée) a fait l’objet de plusieurs études. Leurs résultats sont discordants. Toutes ces études souffrent de biais méthodologiques qui en empêchent l’interprétation.

    Effets sur la reproduction [45]

    Les récentes études expérimentales mettent en évidence les effets de l'aldéhyde formique principalement sur les testicules. Des effets fœtotoxiques apparaissent aux plus fortes doses testées (diminution du poids fœtal) mais peuvent être dus à la toxicité maternelle.

    Fertilité

    Une revue de toutes les études expérimentales relatives aux effets de l'aldéhyde formique sur la reproduction a été réalisée, pour toutes les voies d’exposition, chez le rat et la souris [45]. Les effets sur le système reproducteur masculin, et plus rarement sur le système reproducteur féminin, sont rapportés dans le tableau ci-dessous :

     

    Voie d’exposition

    Espèce

    Effets

    Concentrations / doses

    Inhalation

    rat

    • diminution du poids des testicules
    • tubes séminifères :
      • baisse du nombre
      • atrophie
      • épaississement
    • diminution du nombre de cellules germinales
    • diminution des concentrations de testostérone

    - 8,3 ppm, 2 sem

    - 10 ppm, 91 jours

    - 8,3 ppm, 2 sem ; 1,5 ppm, 18 sem

    - 1,5 ppm, 18 sem

    - 8 ,3 ppm, 2 sem ; 1,5 ppm, 18 sem

    - 10 ppm, 91 jours.

    souris

    • hypoplasie de l’utérus et des ovaires (probablement une conséquence de la baisse de poids corporel)
    • dommages cellulaires au niveau des testicules ; baisse du nombre de spermatozoïdes et de leur viabilité, augmentation des taux de spermatozoïdes anormaux (effets dose-dépendants)

    - 40 ppm, 13 sem.

    - dès 17,5 ppm, 13 semaines

     

     

     

     

    Orale

    rat

    Augmentation du nombre de spermatozoïdes avec malformation de la tête

    dose unique, 100 ou 200 mg/kg

     

    souris

    Augmentation non significative du nombre de spermatozoïdes anormaux

    100 mg/kg, 5 jours

    Injection intra-péritonéale

    rat

    •  diminution du poids des testicules (dose-dépendant)
    • atteintes des cellules de Leydig
    • diminution des niveaux en testostérone, inhibition de la stéroïdogenèse
    • diminution de la motilité et de la viabilité des spermatozoïdes
    • diminution des accouplements fertiles (mâles traités)
    •  augmentation du nombre de spermatozoïdes avec malformation de la tête
    •  augmentation du nombre de spermatozoïdes anormaux

    dès 5 mg/kg/j, 30 jours ; 10 mg/kg/j, 14 jours

    10 – 15 mg /kg/j, 30 jours

    10 – 15 mg /kg/j, 30 jours

    10 mg/kg/j, 30 jours ; 1 et 10 mg/kg/j, 14 jours

    dès 0,125 mg/kg/j, 5 jours

    dès 0,125 mg/kg/j, 5 jours

    1 et 10 mg/kg/j, 14 jours

     

     

    souris

    • baisse du nombre de spermatozoïdes et augmentation des taux de spermatozoïdes anormaux (dose-dépendant)

    dès 4 mg/kg/j, 5 jours

     

     

    Injection intra-gastrique

    souris femelles

    • cycles œstraux irréguliers
    • atteintes des ovaires : dégénérescence des follicules et des oocytes

    dès 1,25 mg/kg/j, durant toute la durée d’un cycle

    2,5 et 5 mg/kg/j, durant toute la durée d’un cycle

    Développement

    Les résultats observés chez le rat après inhalation d'aldéhyde formique sont variables.

    Alors qu’une étude montre une diminution de la taille du placenta et des corps jaunes, une augmentation des anomalies fœtales et un raccourcissement des membres chez les nouveau-nés, en lien avec les concentrations (0-4-20-98 ppm, 1 h/j, 7 sem – exposition prénatale), une autre ne met en évidence aucun effet sur les corps jaunes ou les poids fœtaux (2-5-10 ppm, 6 h/j de GD6 à GD15) [45]. Certains auteurs ont mis en évidence une légère fœtotoxicité (diminution du poids fœtal à 20 et 40 ppm) mais en présence de toxicité maternelle (baisse du poids corporel à 40 ppm) (0-5-10-20-40 ppm, 6 h/j de GD6 à 20) [46].

    L’administration par intubation intra-gastrique de 8 mg/kg d'aldéhyde formique à des rattes, une fois par jour durant toute la gestation, double le nombre de pertes pré et post-implantatoires [24]. Les mêmes effets sont observés chez des souris, suite à une injection intra-péritonéale 50 mg/kg (solution à 35 %) à des rats mâles âgés de 3 mois, accouplés à des femelles non exposées à l'aldéhyde formique [47].

    Effets pertubateurs endocriniens [45]

    Quelques études ont mis en évidence une diminution des concentrations sériques de testostérone suite à une exposition par inhalation (souris mâles et rats) et par injection (rats mâles), mécanisme potentiellement impliqué dans les effets sur l’appareil reproducteur masculin. Une atteinte via l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est également envisagée.

  • Toxicité sur l’Homme

    L'aldéhyde formique est irritant pour la peau, les muqueuses oculaire et respiratoire en cas de contact direct ou par inhalation, la muqueuse digestive en cas d’ingestion de solutions aqueuses. Il peut être responsable de dermatites de contact d’irritation ou allergique et d’asthme professionnel. Des effets génotoxiques locaux (muqueuses nasale et buccale) et systémiques (lymphocytes périphériques) sont observés chez des travailleurs exposés. Un excès de risque de cancer nasopharyngé est rapporté chez des salariés exposés au formaldéhyde, les données concernant l’association avec la leucémie myéloïde sont moins concluantes. Les données disponibles chez l’homme ne permettent pas de conclure quant à un risque spécifique pour la reproduction.

    Toxicité aiguë [3, 9, 48, 49]

    En cas de projection cutanée ou oculaire, l'aldéhyde formique en solution peut provoquer des lésions irritatives ou caustiques, dont la sévérité dépend de la concentration et du temps de contact, qui peuvent s’aggraver secondairement. La projection oculaire d’une solution très diluée (0,2 %) produit une sensation de picotement et une hyperhémie conjonctivale qui régressent rapidement après décontamination, une solution à 26 % peut provoquer une réaction inflammatoire sévère avec épaississement de la cornée et iritis régressant en deux mois, tandis qu’une solution concentrée (40 %) entraîne, après un intervalle de quelques heures pendant lesquelles l’examen clinique peut paraître rassurant, des lésions caustiques graves (œdème cornéen puis opacités cornéennes irréversibles, lésions de l’iris, développement de cataracte, perte de l’œil) [50].

    L’exposition à des vapeurs d'aldéhyde formique entraîne une irritation des muqueuses oculaire et respiratoire. Le seuil de perception olfactive et la sensibilité aux effets irritants de l'aldéhyde formique varient d’un individu à l’autre. L’odeur est perçue à des concentrations comprises entre 0,05 et 1 ppm. A des concentrations entre 1 et 3 ppm, la plupart des sujets présentent une irritation oculaire et naso-pharyngée ; une exposition prolongée à 4-5 ppm est intolérable pour beaucoup ; entre 10-20 ppm, une aggravation des signes d’irritation et des difficultés respiratoires peuvent être observées ; une exposition à plus de 50 ppm peut être responsable de lésions sévères du tractus respiratoire (œdème pulmonaire d’apparition parfois retardée, 6 à 24 heures après l’exposition).

    Un cas d’asthme d’apparition brutale est décrit après exposition accidentelle à l'aldéhyde formique suite à une fuite d’un réacteur de synthèse de résines urée-formol (RADS ou reactive airways dysfunction syndrome); des symptômes d’asthme et une hyperréactivité bronchique non spécifique persistent plus d’un an après l’exposition [51].

    Dans des études d’exposition contrôlée réalisées chez des volontaires sains, exposés pendant 4 heures à différentes concentrations d'aldéhyde formique, l’effet le plus sensible est l’irritation oculaire [52, 53]. Des effets irritants oculaires tissulaires et sensoriels (augmentation du score de rougeur conjonctivale et de la fréquence de clignement oculaire) sont observés lors de l’exposition continue à 0,5 ppm pendant 4 heures associée à 4 pics de 1 ppm [52].

    Des études expérimentales anciennes chez des volontaires sains ou asthmatiques ne montrent généralement pas de modification de la fonction respiratoire pour des expositions à l'aldéhyde formique de 2 à 3 ppm pendant 40 minutes – 3 heures [54, 55]. Cependant, une variabilité selon les individus et les conditions expérimentales est mise en évidence. Ainsi, une diminution de la fonction pulmonaire est observée, après une exposition à 3 ppm d'aldéhyde formique pendant 3 heures, dans un groupe de 22 sujets effectuant de façon intermittente une activité physique intense mais pas chez 16 sujets asthmatiques engagés dans un exercice modéré, avec toutefois une diminution du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) de plus de 10 % chez 5 des 38 sujets testés [56].

    L’ingestion d’une solution d'aldéhyde formique entraîne des lésions corrosives du tractus digestif dont la gravité dépend de la concentration et de la quantité ingérée. Ces lésions se constituant lentement, l’examen fibroscopique initial doit être répété à 48-72 heures ; la muqueuse présente un aspect particulier figé, atone, décoloré. L’intoxication systémique se manifeste par un tableau d’atteinte multiviscérale pouvant associer coma convulsif, troubles cardiovasculaires (tachycardie sinusale, vasoconstriction périphérique et hypertension artérielle initiales, puis vasodilatation, hypotension, parfois troubles de l’excitabilité cardiaque), cytolyse hépatique, hémolyse, néphropathie tubulaire, acidose métabolique, coagulopathie de consommation. Des complications peuvent survenir à court terme (perforation, hémorragie digestive, syndrome de détresse respiratoire révélant un œdème laryngé, une destruction du carrefour aéro-digestif, une pneumopathie d’inhalation ou une fistule oesotrachéale) et à distance (sténose digestive).

    En dehors du milieu professionnel, des réactions anaphylactiques (choc anaphylactique, urticaire généralisée) sont décrites suite à un traitement endodontique avec pâte d’obturation canalaire contenant de l'aldéhyde formique, ainsi que des réactions anaphylactoïdes et des accidents hémolytiques en cas de rinçage insuffisant de matériels d’hémodialyse.

    Toxicité chronique

    L'aldéhyde formique peut être responsable de dermatites de contact d’irritation ou allergique qui siègent principalement au niveau des mains mais aussi au niveau du visage en cas d’exposition à des vapeurs. Dans une série finlandaise de cas de dermatites de contact allergique au formaldéhyde et libérateurs de formaldéhyde, 25 des 60 nouveaux cas de sensibilisation au formaldéhyde entre 2001 et 2007 sont d’origine professionnelle, principalement dans le secteur de la métallurgie, de la coiffure et de la santé [57]. Les sujets ayant un test épicutané positif à l'aldéhyde formique présentent fréquemment des réactions concomitantes à des agents libérateurs d'aldéhyde formique. Une urticaire de contact, immunologique ou non immunologique, peut également être observée [58].

    Des cas d’asthme professionnel à l'aldéhyde formique sont rapportés, notamment chez le personnel de santé dans les années 70-80, et plus récemment dans le secteur de la coiffure, en rapport avec l’application de produits de lissage capillaire contenant du formaldéhyde [59]. Le mécanisme précis, irritatif et/ou immuno-allergique, n’est pas clairement identifié. La présence d’immunoglobulines IgE spécifiques est inconstante et semble refléter l’exposition plutôt qu’une sensibilisation. Dans certains cas d’asthme professionnel chez des sujets exposés aux résines phénoplastes (phénol-aldéhyde formique) ou aminoplastes (mélamine-aldéhyde formique), les tests de provocation bronchique peuvent objectiver une réaction à la fois à l'aldéhyde formique et aux résines sous forme de poudre, chauffée ou non [60, 61].

    Les résultats des études évaluant certains paramètres fonctionnels respiratoires, notamment VEMS et le rapport du volume expiratoire maximal par seconde sur la capacité vitale forcée (VEMS/CVF) à l’état de base, chez des travailleurs exposés à l'aldéhyde formique, sont discordants ; par ailleurs, il existe souvent des co-expositions, en particulier les poussières de bois [62 à 65].

    Des biopsies nasales chez des travailleurs exposés à l'aldéhyde formique montrent une inflammation chronique et, de manière inconstante, une augmentation de la fréquence de métaplasie squameuse pouvant être due à des facteurs de confusion, notamment les poussières de bois. 

    Une équipe a rapporté des manifestations évoquant un psychosyndrome organique (céphalées, vertiges, troubles de la mémoire et de la concentration, irritabilité, asthénie) avec perturbation des tests psychométriques plusieurs années après arrêt de l’exposition à l'aldéhyde formique chez quatre sujets (3 pathologistes et embaumeurs et un sujet travaillant à proximité immédiate d’une entreprise de fabrication des meubles utilisant des résines phénol-aldéhyde formique) ainsi que des convulsions chez deux des quatre sujets [66]. En raison des co-expositions avec des solvants organiques, il n’est pas possible d’attribuer ces effets au seul aldéhyde formique.

    Effets génotoxiques [69, 67, 68]

    Une augmentation de la fréquence de micronoyaux dans les cellules de la muqueuse nasale et buccale de travailleurs exposés à l'aldéhyde formique, suggérant un effet génotoxique au niveau du site de contact est mise en évidence de manière inconstante ; les facteurs de confusion ne sont pas toujours pris en compte.

    Des résultats contradictoires sont rapportés concernant la fréquence des micronoyaux, des échanges de chromatides sœurs et des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes périphériques des sujets exposés. Une augmentation de la fréquence des liaisons ADN-protéines, sans relation dose-réponse, a été observée par une équipe dans les lymphocytes périphériques d’employés de services d’anatomo-pathologie.

    Dans une étude réalisée chez 43 travailleurs de l’industrie des résines aldéhyde formique-mélamine en Chine (concentration atmosphérique médiane d'aldéhyde formique 1,3 ppm), les auteurs observent une baisse de plusieurs lignées sanguines périphériques et, dans des cultures de cellules souches périphériques CFU-GM en métaphase issues d’un échantillon de 10 sujets fortement exposés, une augmentation de la fréquence d’aneuploïdie (monosomie du chromosome 7 et trisomie du chromosome 8) [69]. La méthodologie de cette étude a été critiquée par d’autres équipes et les résultats n’ont pas été confirmés par des études réalisées sur d’autres populations de travailleurs exposés [87].

    Effets cancérogènes [3, 39, 67]

    L'aldéhyde formique est classé cancérogène catégorie 1 par le CIRC, les preuves ayant été jugées suffisantes en 2006 concernant l’association avec le cancer du nasopharynx et, en 2012, celle avec la leucémie myéloïde. Une association positive est également observée entre exposition au formaldéhyde et cancer naso-sinusien.

    L’évaluation de l’association avec le cancer du nasopharynx repose principalement sur les données issues de la cohorte NCI (National Cancer Institute) (25 619 travailleurs de l’industrie exposés à l'aldéhyde formique) qui montrent un excès de risque de cancer nasopharyngé par rapport à la population générale américaine (SMR 2,1 ; IC 95 % 1,05-4,21) avec une relation dose-réponse pour les pics d’exposition et l’exposition cumulée [70]. L’existence d’un cluster de cas dans une des 10 entreprises de la cohorte NCI soulève un doute quant à un facteur de confusion potentiel (emploi concomitant dans l’orfèvrerie exposant à d’autres agents suspectés comme facteurs de risque de cancer des voies aériennes supérieures) qui pourrait également être expliqué par le fait qu’un nombre plus important de travailleurs de cette entreprise soient exposés aux pics d’exposition les plus élevés. Les résultats des mises à jour des trois principales cohortes industrielles [71 à 73], une nouvelle analyse des données de la cohorte NCI par d’autres auteurs [74], ainsi que l’analyse de deux autres cohortes, finlandaise (1,2 millions d’hommes professionnellement actifs) [75] et italienne (3126 employés d’une usine de plastique stratifié) [76] ne montrent pas d’excès de risque de cancer nasopharyngé. Le mécanisme physiopathologique impliquerait des effets d’irritation chronique et de génotoxicité locale.

    Un excès de mortalité par leucémie, principalement de type myéloïde, est observé dans certaines études chez des professionnels exposés (embaumeurs, travailleurs funéraires, anatomopathologistes). Dans une étude de mortalité cas-témoins au sein d’une cohorte de 6808 embaumeurs et employés de pompes funèbres, l’activité d’embaumement est associée à un excès de risque de décès par leucémie myéloïde (34 cas dont 20 de leucémie myéloïde aiguë) (OR 11,2, IC 95% 1,3-95,6) corrélée avec la durée de travail dans cette activité [86]. Les données issues des cohortes industrielles [71 à 73, 76, 77] n’apportent globalement pas d’argument concluant en faveur d’une telle association ; deux études cas-témoins [78, 79] sont négatives. Aucun mécanisme pathogénique n’est clairement établi.

    Plusieurs études cas-témoins montrent une association positive entre exposition à l'aldéhyde formique et cancer naso-sinusien mais la co-exposition aux poussières de bois est un facteur de confusion majeur ; ces données ne sont pas confirmées par les mises à jour des cohortes industrielles de travailleurs exposés au formaldéhyde [71 à 73].

    Les données concernant d’autres sites de cancers sont très limitées.

    Effets sur la reproduction [80]

    Une augmentation du délai pour concevoir et de la fréquence de fausses couches spontanées est rapportée dans des enquêtes par questionnaire auprès d’employées de l’industrie du bois en Finlande et les femmes d’employés de ce secteur en Chine [81, 82]. Ces études présentent des biais de sélection et de mémorisation et de multiples facteurs de confusion (notamment des co-expositions). La même équipe en Chine a également rapporté une altération de la motilité spermatique chez des employés de la fabrication de contre-plaqué [83].  Aucun effet sur les paramètres spermatiques étudiés (numération, morphologie) n’a été mis en évidence chez 11 pathologistes exposés à l'aldéhyde formique (concentrations atmosphériques moyennes de 0,6 à 1,3 ppm, durée d’exposition de 1 à 11 mois pour 10 employés et de plusieurs années pour 1 des employés) comparés à un groupe témoin [84]. La puissance de cette étude est limitée par le faible effectif.

    Dans une méta-analyse de 18 études, l’exposition maternelle à l'aldéhyde formique est associée à un excès de risque d’avortement spontané (RR 1,76 ; IC 95% 1,2-2,59) (données de 7 études) [45]. Cependant, il existe des facteurs de confusion (co-exposition à des agents pouvant avoir des effets sur la reproduction) et un biais de mémorisation pouvant conduire à une surestimation du risque.

    Du fait de la biodisponibilité systémique extrêmement faible de l'aldéhyde formique dans les conditions d’exposition professionnelle, des effets reprotoxiques ne sont pas attendus.

  • Interférences métaboliques
  • Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal
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