Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme [8-10]
L’oxyde de propylène est largement absorbé par voie respiratoire puis distribué dans tout l’organisme ; il est métabolisé et éliminé rapidement dans l’urine. Il forme des adduits avec les acides nucléiques et les protéines, dont l’hémoglobine.
Chez l'animal
Absorption
Chez des rats mâles Fischer 344/N exposés uniquement par la voie nasale pendant 60 min à 14 ppm d'oxyde de propylène, les concentrations sanguines augmentent au cours des 10 premières minutes avant d'atteindre un plateau à environ 3 ng/g de sang [11]. Un taux d’absorption de l’ordre de 25 % a été déterminé chez le rat après une exposition à 300 ppm pendant 15 à 60 minutes [12].
Aucune donnée n’est disponible pour la voie cutanée.
Concernant la voie orale, même si aucune donnée chiffrée n’est disponible, les effets rapportés lors des études de toxicité aiguë confirment son absorption.
Distribution
L'oxyde de propylène se distribue largement dans l’organisme et forme des adduits avec les acides nucléiques et des protéines, dont l'hémoglobine, chez le chien, le rat et la souris [8, 9]. L’adduit à l’ADN majoritairement formé est le N7-hydroxypropylguanine (demi-vie de 5 jours) [13].
Métabolisme
Chez le rat, l’oxyde de propylène est rapidement métabolisé soit par :
- conjugaison avec le glutathion, via la glutathion-S-transférase (voie principale),
- hydrolyse en 1,2-propanediol, via l’époxyde hydrolase, métabolisé à son tour en acides lactique et pyruvique.
Excrétion
L’élimination est majoritairement urinaire, très peu d’oxyde de propylène est éliminé inchangé (seulement 3 % dans l’air expiré) [14].
Chez l'Homme
Il existe peu de données disponibles sur la toxicocinétique de l'oxyde de propylène chez l'Homme.
L'oxyde de propylène serait facilement absorbé par les voies gastro-intestinale et respiratoire et largement distribué dans les principaux organes. Aucune donnée n'est disponible pour l'absorption cutanée, mais les données de toxicité aiguë indiquent une potentielle absorption du liquide. Concernant l'absorption cutanée des vapeurs, un modèle mathématique estime à 443 µg la quantité d’oxyde de propylène absorbée suite à une exposition à 2 ppm pendant 8 heures ; dans les mêmes conditions, une quantité de 48,2 mg serait absorbée par inhalation [15].
Comme chez l’animal, l'oxyde de propylène est métabolisé soit par conjugaison avec le glutathion (voie principale), soit par hydrolyse en 1,2-propanédiol [8, 10].
L'excrétion de l'oxyde de propylène et de ses métabolites se fait principalement par l'urine et l'air expiré [9]. Aucune donnée de cinétique plasmatique n'est disponible chez l'Homme (in vivo).
Surveillance Biologique de l'exposition
Le dosage de la N-(2-hydroxypropyl)valine intraérythrocytaire, adduit à l’hémoglobine, et de l’acide 2-hydroxypropylmercapturique urinaire, métabolite du composé, sont proposés comme indicateurs biologiques de l’exposition à l’oxyde de propylène.
Des valeurs biologiques d’interprétation (VBI) professionnelles sont établies par la Commission allemande DFG pour la N-(2-hydroxypropyl)valine intraérythrocytaire, après une exposition d’au moins 3 mois, sur la base d’une corrélation avec l’exposition externe :
- Valeur BAT de 2500 pmol/g de globine, correspondant à une exposition à l’oxyde de propylène de 2 ppm (valeur MAK) [16];
- Valeurs EKA de 600 et 1300 pmol/g de globine, correspondant à une exposition à l’oxyde de propylène de 0,5 et 1 ppm respectivement [17].
La Commission allemande DFG a également proposé des valeurs BAR pour ces deux indicateurs [18] :
- Valeur BAR de 10 pmol/g de globine chez les nonfumeurs pour la N-(2-hydroxypropyl)valine intraérythrocytaire, après une exposition d’au moins 3 mois ; cette valeur est établie à partir de la médiane et de la distribution des concentrations observées chez des sujets non professionnellement exposés et non-fumeurs. Chez les fumeurs, des concentrations 2 à 3 fois supérieures que chez les non-fumeurs peuvent être observées.
- Valeur BAR de 25 µg/g de créatinine chez les non fumeurs pour l’acide 2-hydroxypropylmercapturique urinaire, prélèvement en fin d’exposition ou fin de poste, après plusieurs postes en cas d’exposition au long cours ; cette valeur correspond au 95e percentile des concentrations observées chez des sujets non professionnellement exposés, non fumeurs. Chez les fumeurs, des concentrations allant jusqu’à 200-300 µg/g de créatinine peuvent être observées.
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Mode d'actions
L'oxyde de propylène est un composé électrophile faible qui alkyle directement les macromolécules, introduisant un groupe hydroxypropyle dans les centres nucléophiles. Sa réactivité chimique est environ 4 fois inférieure à celle de l'oxyde d'éthylène [8]. L’alkylation de l’ADN est considérée comme la cause directe des effets mutagènes de l’oxyde de propylène [15].
Concernant la cancérogénicité de l’oxyde de propylène, l'alkylation de l'ADN et la prolifération cellulaire jouent un rôle majeur : une prolifération cellulaire importante est nécessaire pour augmenter la conversion des adduits à l’ADN en mutations, entraînant ainsi une augmentation de la formation de tumeurs. Lorsque la prolifération cellulaire est évitée, la formation de tumeurs n’est pas attendue [15].
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Toxicité expérimentale
Toxicité aiguë [19]
Les effets aigus de l’oxyde de propylène sont principalement localisés au niveau du premier site de contact (voies respiratoires et peau) ; Cette substance est irritante pour les yeux et les voies respiratoires, et probablement pour la peau.
Par inhalation, des CL50 4 heures sont de 1740 et 4000 ppm chez la souris et le rat, respectivement. Les animaux exposés présentent écoulement nasal, larmoiement, halètement et salivation excessive.
Par voie orale, la DL50 est comprise entre 382 et 587 mg/kg pc chez le rat. Des atteintes hépatiques et de la muqueuse de l’estomac sont rapportées chez les rats aux plus fortes doses testées [20].
Chez le lapin, la DL50 cutanée est de 1245 mg/kg ; l’application cutanée d’oxyde de propylène provoque une hyperémie et des œdèmes (solutions aqueuses de 10 ou 20 %, sous pansement occlusif pendant au moins 6 minutes) voire de cicatrices lors d’exposition plus importantes.
Irritation, sensibilisation
L'application sous pansement semi-occlusif d'oxyde propylène non dilué pendant 4 heures, sur la peau de lapins, n'entraine aucune irritation. Toutefois, compte tenu de la volatilité de l'oxyde de propylène, ce mode d'application ne semble pas approprié. L'exposition à des vapeurs provoque une irritation des yeux et des voies respiratoires supérieures chez la souris, le rat et le cochon d’Inde [9].
Aucun potentiel sensibilisant n’est mis en évidence chez le cochon d’Inde.
Toxicité subchronique, chronique [8, 19]
Lors d’une exposition par inhalation, la cavité nasale est la principale cible de l’oxyde de propylène : il induit des réponses inflammatoire et proliférative chez le rat et la souris. Des effets neurologiques peuvent survenir aux très fortes concentrations.
Des rats mâles ont été exposés à 0, 10, 20, 50, 150 ou 525 ppm de vapeur d'oxyde de propylène pendant quatre semaines, avant de récupérer pendant quatre semaines ; la toxicité et la prolifération cellulaire ont été examinées dans la cavité nasale. Aucun effet n’a été observé à 50 ppm ; l'hyperplasie épithéliale respiratoire, la dégénérescence de l'épithélium olfactif et la prolifération cellulaire aux deux sites dépendent de la dose et du temps et sont réversibles à l'arrêt de l'exposition [21].
Une exposition à 200 ou 400 ppm (6 h/j, 5 j/s, 103 sem) entraine une inflammation purulente, une hyperplasie régénérative et une métaplasie de l’épithélium nasal chez le rat et une inflammation chez la souris [22]. Les résultats d’une autre étude montrent que l’inflammation chronique de l’épithélium nasal est minime à 30 ppm (6 h/j, 5 j/sem, 28 mois) ; les dommages sont plus prononcés à 100 et 300 ppm [23].
Le rat semble particulièrement sensible à ces effets locaux en raison des caractéristiques morphologiques de ses cornets nasaux, conduisant à des schémas d'écoulement d'air qui peuvent augmenter le dépôt localisé dans les voies respiratoires supérieures chez cette espèce.
Une irritation des voies respiratoires et des yeux est observée chez des rats et des cochons d’Inde exposés à 457 ppm d’oxyde de propylène 7 heures par jour (138 fois réparties sur 198 jours) ; aucun effet n’est rapporté chez le singe et le lapin (7 h/j, 154 fois réparties sur 218 jours). Tous les animaux toléraient parfaitement 100 ppm [19].
Les expositions à de très fortes concentrations (1500 ppm, 6 h/j, 5 j/sem pendant 7 semaines) entrainent une dégénérescence axonale des nerfs des membres inférieurs de rats, associée à un retard de croissance et de maturation des fibres myélinisées [24, 25].
Effets génotoxiques [9, 19]
L’oxyde de propylène est mutagène in vitro ; in vivo, les résultats diffèrent selon la voie d’exposition.
In vitro
Dans les études de génotoxicité in vitro, l'oxyde de propylène donne des résultats positifs clairs et directs dans une grande variété de tests standards, provoquant des mutations dans les bactéries, les champignons, les cellules de rongeurs et humaines, en l'absence d'activation métabolique, ainsi que des aberrations chromosomiques et des échanges de chromatides sœurs.
In vivo
Les résultats obtenus dans les études in vivo diffèrent selon le mode d’administration. Par inhalation, aucun échange de chromatides sœurs et d’aberration chromosomique n’est détecté dans les lymphocytes de singes (100-300 ppm, 7 h/j, 5 j/sem pendant 2 ans). En revanche, l’injection intrapéritonéale d’oxyde de propylène entraine une hausse dose-dépendante du nombre d’aberrations chromosomiques, de micronoyaux et d’échanges de chromatides sœurs dans les cellules de moelle osseuse des souris exposées (5 doses allant de 30 à 450 mg/kg pc).
Chez le rat et la souris, les taux de mutations létales dominantes ne sont pas impactés par l’inhalation d’oxyde de propylène.
Effets cancérogènes [26]
L’oxyde de propylène est cancérogène : par inhalation, il induit des tumeurs au niveau des cavités nasales et de divers organes. Des tumeurs locales apparaissent à la suite d’expositions par voie orale ou sous-cutanée.
Par inhalation, les tumeurs sont principalement localisées au niveau des cavités nasales. Des souris mâles et femelles, exposées à 400 ppm d’oxyde de propylène (6 h/j, 5 j/sem, 103 sem), développent des hémangiomes et des hémangiosarcomes de la cavité nasale, et quelques tumeurs épithéliales nasales malignes à 200 et 400 ppm. De même chez le rat, des adénomes papillaires de la cavité nasale sont rapportés à 400 ppm pour les 2 sexes ; des adénomes et des carcinomes de la thyroïde se développent chez les femelles.
Par ailleurs, une incidence accrue de phéochromocytomes surrénaliens et de mésothéliomes du péritoine est observée chez des rats mâles exposés à 100 ou 300 ppm (7 h/j, 5 j/sem, 104 sem) [27]. Chez les femelles, ce sont les fibroadénomes et les adénocarcinomes mammaires qui voient leur incidence augmenter à 300 ppm (0-30-100 ou 300 ppm, 6 h/j, 5 j/sem, 28 mois) [23].
Chez le rat, l’ingestion d’oxyde de propylène ou son administration en sous-cutanée induit uniquement le développement de tumeurs locales (sarcomes cutanés, papillomes, hyperplasie et hyperkératose du pré-estomac).
Effets sur la reproduction
Aucun effet sur la fertilité ou le développement n’est rapporté par inhalation, hormis de légères variations dans la longueur de côtes cervicales. Les injections intra-péritonéales semblent avoir des effets sur les organes reproducteurs masculins mais sans impacter la fertilité.
Fertilité
Au cours d’une étude 2-générations, les paramètres liés à la reproduction n’ont pas été modifiés (rats, 0-30-100-300 ppm, 6 h/j, 5 j/sem, 14 semaines), même en présence d’une légère toxicité parentale à 300 ppm [28].
Suite à des injections intra-péritonéales, le poids des épididymes et le nombre de spermatozoïdes diminuent, pendant que le nombre de spermatozoïdes anormaux augmente significativement (186 mg/kg pc, 3 injections/sem pendant 2 semaines + 1 injection) ; la hausse du nombre de spermatozoïdes immatures est dose-dépendante dès 47 mg/kg pc (3 injections/semaine pendant 6 semaines) [29].
Développement
Aucune toxicité maternelle ou embryonnaire n’est rapportée chez le lapin exposé à 500 ppm du 7e au 19e jour de gestation (GD), ou de GD1 à GD19. Chez le rat, l’oxyde de propylène n’entraine pas de toxicité chez les femelles gestantes (0-100-300-500 ppm, 6 h/j, GD6 à GD15) ; à la plus forte concentration, les nouveau-nés présentent des variations au niveau de la longueur des côtes cervicales mais aucune malformation [30].
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Toxicité sur l’Homme
Une irritation des voies respiratoires supérieures et des yeux a été décrite à la suite d’exposition aiguë à l’oxyde de propylène. Quelques cas de dermatite de contact ont été décrits chez des travailleurs ayant manipulé de façon répétée de l’oxyde de propylène. Des adduits à l’hémoglobine et à l’ADN ont été décrits chez des travailleurs exposés à l’oxyde de propylène. Les études de génotoxicité menées sur des cellules de travailleurs exposés à l’oxyde de propylène ainsi que les études épidémiologiques qui se sont intéressées au potentiel cancérogène de l’oxyde de propylène présentent des limites qui rendent difficile l’interprétation de leurs résultats. Il n’a pas été trouvé de donnée sur la reprotoxicité de l’oxyde de propylène chez l’Homme.
Toxicité aiguë
Il existe peu de données humaines sur la toxicité aiguë de l'oxyde de propylène.
Un cas d’intoxication ancien et peu documenté rapporte une irritation des voies respiratoires et des yeux chez un homme 10 minutes après une exposition importante à l'oxyde de propylène (1500 ppm), suivie 2 heures plus tard d’une cyanose et d’un malaise, la récupération a été complète en 24 heures avec une assistance médicale [9].
L’exposition oculaire accidentelle de 3 personnes à l'oxyde de propylène (concentration et forme liquide ou vapeur non précisées) a entraîné des altérations de la cornée et de la conjonctive, décrites comme des brûlures [9, 10].
Toxicité chronique
Il n’a pas été trouvé d’étude humaine permettant d’identifier distinctement les effets d’une exposition répétée à l’oxyde de propylène à la date de publication de la fiche toxicologique.
Sensibilisation
Quelques cas de dermatite de contact allergique ont été décrits chez des travailleurs (presque exclusivement en laboratoire) ayant manipulé de façon répétée une solution d’oxyde de propylène. Il n’est pas toujours possible d’éliminer une exposition professionnelle à d’autres allergènes et donc de dégager la responsabilité propre de l’oxyde de propylène dans la survenue des symptômes [9, 15, 31 à 34].
Il n’a pas été retrouvé de données humaines sur un éventuel potentiel sensibilisant respiratoire de l’oxyde de propylène.
Effets génotoxiques
Une augmentation significative du nombre d’abérration chromosomique (p<0,005) a été observée dans les lymphocytes circulants de travailleurs (43 hommes âgés de 27 à 63 ans) exposés depuis plus de 20 ans à l’oxyde de propylène, mais également à d’autres mutagènes potentiels en particulier à l’oxyde d’éthylène, par rappport à un groupe témoin (21 hommes âgés de 24 à 58 ans) [8, 15, 35]. Une augmentation significative des échanges de chromatides sœurs a été constatée dans un petit groupe de travailleurs chinois (n=8) exposés de façon répétée à des concentrations d’oxyde de propylène d’environ 1 à 7 ppm. La fréquence moyenne était de 3,7 ± 2,11 % chez les exposés et de 2,0 ± 0,52 % dans le groupe témoin. Des adduits à l’ADN ont également été observés chez 7 travailleurs exposés sur 8, alors qu’aucun adduit n’a été retrouvé chez les témoins. La portée des résultats de cette étude reste limitée du fait des variations observées dans le groupe témoin [10, 15].
Plusieurs études décrivent une association entre l’exposition professionnelle à l’oxyde de propylène et la présence d’adduits à l’hémoglobine. Une diminution de la capacité de réparation de l’ADN a également été décrite chez des travailleurs exposés à l’oxyde de propylène [10, 36].
Effets cancérogènes
Les études épidémiologiques qui se sont intéressées au potentiel cancérogène de l’oxyde de propylène présentent des limites qui rendent difficile l’interprétation de leurs résultats.
Une étude cas-témoin a été menée dans deux grandes usines de fabrication de produits chimiques aux États-Unis pour évaluer la relation entre le décès par cancer hématopoïétique et l'exposition à une variété de produits chimiques. Une élévation non significative du nombre de leucémie non lymphatique (3 cas), de myélome multiple (3 cas) et de lymphome non hodgkinien (4 cas) a été observée chez les travailleurs exposés à l’oxyde de propylène. Le niveau d'exposition à l'oxyde de propylène ou à d'autres facteurs de confusion n’était pas précisé [8, 19].
Les études de cohorte portant sur des travailleurs exposés à l’oxyde de propylène impliquent également une exposition à des facteurs de confusion comme l’oxyde d’éthylène, ce qui ne permet pas de dégager la responsabilité propre de l’oxyde de propylène [8, 10, 15].
Effets sur la reproduction
Il n’a pas été trouvé de données sur la reprotoxicité de l’oxyde de propylène chez l’Homme à la date de publication de la fiche toxicologique.
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Interférences métaboliques
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Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal