Acétate de vinyle

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme

  Aucune donnée quantitative n’est disponible quant à l’ab­sorption de l’acétate de vinyle. A la suite d’une exposition par gavage, il se distribue dans de nombreux organes, prin­cipalement dans la glande de Harder et la glande salivaire sous-maxillaire, mais aussi au niveau du foie, des reins, de l’estomac, de l’iléon et du colon. À la suite d’une exposition par inhalation, il est également retrouvé au niveau des poumons, du cerveau et des ovaires. L’acétate de vinyle est métabolisé en acide acétique et acétaldéhyde, à son tour oxydé en acide acétique. Il est majoritairement éliminé sous forme de CO₂ dans l’air expiré, durant les 24 heures suivant l’exposition.

  Chez l'animal

  Absorption

  Aucune information quantitative n'est disponible quant à l'absorption de l'acétate de vinyle, quelle que soit la voie d'exposition considérée. Toutefois, la pénétration cutanée de l'acétate de vinyle est objectivée puisque, lorsqu'il est appliqué sous pansement occlusif à la dose de 16 mL/kg pc, il entraîne la mort des lapins exposés[5, 18].

  Distribution

  Chez le rat, une intubation gastrique a permis d'adminis­trer 297 mg/kg pc d'acétate de vinyle radiomarqué, 6 fois à une heure d'intervalle. Une heure après l'exposition, les niveaux les plus élevés de radioactivité sont observés au niveau de la glande de Harder et de la glande salivaire sous-maxillaire. Viennent ensuite le foie, les reins, l'esto­mac, l'iléon, le colon et le contenu gastro-intestinal. De faibles niveaux sont retrouvés dans le tissu adipeux. Après 96 heures, 5,4 % de la radioactivité administrée est mesu­rée dans la carcasse. La même distribution est observée chez la souris.

  La distribution de l'acétate de vinyle a été mesurée chez des rats, exposés « nose-only », à 750 ppm d'acétate de vinyle radiomarqué, pendant 6 heures. Immédiatement après l'exposition, les niveaux les plus importants sont retrouvés dans la glande de Harder, l'iléon, la glande sali­vaire sous-maxillaire et dans le contenu gastro-intestinal. Par la suite, la radioactivité se distribue largement dans tout l'organisme, les niveaux les plus élevés étant mesu­rés dans le foie, les reins, les poumons, le cerveau, l'esto­mac, le colon et les ovaires. 72 heures après l'exposition, la distribution dans les organes est quasiment similaire mais avec des niveaux inférieurs en radioactivité ; la glande de Harder, les glandes surrénales et les ovaires concentrent alors les niveaux les plus élevés de radioacti­vité. Après 96 heures, 16,4 % de la quantité totale de radioactivité retrouvée est présente dans la carcasse des animaux [5, 18].

  Métabolisme

  L'acétate de vinyle est hydrolysé par des carboxylestérases en acide acétique et acétaldéhyde, à son tour oxydé en acide acétique par des aldéhydes déshydrogénases. Ce métabolisme se produit essentiellement dans le foie et dans différents tissus [5].

  Excrétion

  Chez le rat, l'acétate de vinyle radiomarqué, administré par gavage à la dose de 297 mg/kg pc, 6 fois à une heure d'intervalle, est éliminé comme suit : après 96 heures, 64,4 % de la radioactivité administrée est éliminée : 1,4 % dans les fèces, 1,4 % dans l'urine et 61,2 % dans l'air expiré, sous forme de CO₂. L'élimination urinaire se pro­duit principalement pendant les 24 premières heures ; concernant l'air expiré, la radioactivité est principalement retrouvée durant les 6 heures de l'exposition et les 6 heu­res suivantes.

  Chez des rats exposés « nose-only » à 750 ppm d'acétate de vinyle radiomarqué pendant 6 heures, l'élimination se produit surtout pendant les 24 premières heures. Sur la totalité de la radioactivité récupérée en 96 heures, 4,8 % sont mesurés dans les urines, 3,6 % dans les fèces et 74,6 % dans l'air expiré [5, 18].

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë

  L’acétate de vinyle est faiblement toxique par voie orale (DL50 : 3 740 mg/kg) et par voie cutanée (DL50 : 7 440 mg/kg) ; par inhalation, sa toxicité est plus impor­tante (CL50 : 3 680 ppm). Quelle que soit la voie d’exposi­tion, les animaux présentent des difficultés respiratoires, restent prostrés et convulsent avant de mourir. L'acétate de vinyle est à l'origine d'une légère irritation oculaire ; c'est un sévère irritant respiratoire. Aucun potentiel sensibilisant par voie cutanée n'est mis en évidence.

  Par voie orale, une DL50 de 3 470 mg/kg a été déterminée chez le rat, après exposition par intubation gastrique. L'administration de 7 442 mg/kg d'acétate de vinyle entraîne la mort de tous les rats en 24 heures ; à la dose intermédiaire (3 721 mg/kg), 3 rats sur 5 meurent. À la plus faible dose (1 861 mg/kg), aucune mortalité n'est observée ; les animaux exposés sont moins actifs et pré­sentent une congestion au niveau des poumons et des viscères, et des taches sont observées sur le foie [20].

  Par voie cutanée, une DL50 de 7 440 mg/kg a été détermi­née chez le lapin, à la suite d'une exposition à l'acétate de vinyle pendant 24 heures, sous pansement occlusif. Après l'application de la plus forte dose (soit 14 880 mg/kg d'a­cétate de vinyle), tous les animaux meurent dans l'heure qui suit, après avoir convulsé, crié et présenté une révul­sion oculaire. La dose intermédiaire (7 440 mg/kg) entraîne la mort de la moitié des animaux : érythème, œdème et nécrose sont rapportés au niveau de la zone d'application. À la plus faible dose, aucun décès n'est rap­porté mais l'examen histopathologique révèle une congestion des poumons et du foie, ainsi que des taches sur la rate et les reins [20].

  À la suite d'une exposition par inhalation, une CL50 de 3 680 ppm est déterminée chez le rat, après une exposi­tion pendant 4 heures en chambre d'exposition. Les rats exposés à la plus forte concentration (6 560 ppm) meu­rent tous avant la fin de l'exposition : le décès survient entre 50 minutes et 1,5 heures d'exposition, après des signes de respiration haletante (après 10 min), de prostration (après 25 min) et des convulsions. Un tiers des animaux exposés à la dose intermédiaire (3 280 ppm) décède pendant l'ex­position, en 3 heures, après avoir présenté des difficultés à respirer et des convulsions. À la plus faible dose (1 640 ppm), aucun décès n'est rapporté ; les autopsies pratiquées ont toutefois révélé des hémorragies au niveau de la trachée et des poumons [21, 22]. Les mêmes symptômes sont observés chez des souris exposées à 0, 410, 820, 1 640, 3 280 et 6 560 ppm pendant 4 heures. Les animaux exposés à la plus forte dose meurent tous en 1 heure ; les auteurs ont déterminé une CL50 de 1460 ppm [21, 22].

   

  Irritation, sensibilisation

  L'application sous pansement semi-occlusif de 0,5 mL d'a­cétate de vinyle, pendant 4 heures, entraîne l'apparition d'un léger érythème (score 0,67 après 24 heures et de 0,33 après 48 heures), totalement réversible au bout de 72 heures. Aucun œdème n'est rapporté. L'acétate de vinyle n'est pas un irritant cutané [4]. Toutefois, des don­nées plus anciennes montrent que des phénomènes d'ir­ritation ou de corrosion peuvent être observés lorsque le contact avec la peau se prolonge. Après 20 heures d'expo­sition à de l'acétate de vinyle non dilué, un érythème et un œdème modérés sont observés 24 heures après l'exposi­tion ; une semaine plus tard, la peau est nécrosée [23]. De plus, l'application pendant 2 jours d'acétate de vinyle est à l'origine d'une nécrose des tissus au site d'application et de la mort des animaux [20].

  Au niveau oculaire, une irritation modérée et réversible est rapportée chez le lapin. L'application de 0,1 mL d'acétate de vinyle entraîne une rougeur modérée et un chémosis, totalement réversible en 48 et 24 heures, respectivement. Il n'existe aucun effet sur la cornée ou l'iris [4, 24].

  Les données disponibles en toxicité aiguë ou chronique montrent le sévère potentiel irritant de l'acétate de vinyle vis-à-vis de l'appareil respiratoire.

  Le potentiel sensibilisant par voie cutané de l'acétate de vinyle a été évalué : un test de Buehler (25 %) donne un résultat positif alors qu'un LLNA plus récent ne met en évi­dence aucune stimulation pour des concentrations de 5, 10, 25 et 50 % (p/v) [4]. Toutefois, les auteurs soulignent le fait que, pour les concentrations supérieures à 10 %, la volatilité de l'acétate de vinyle augmente, ce qui pondère le résultat obtenu. Seul un épaississement de l'oreille est rapporté au niveau de la zone d'application, signe d'une irritation locale.

  Toxicité subchronique, chronique

  Au niveau systémique, aucun effet n’est rapporté à la suite d’une exposition par gavage, excepté une légère baisse de la consommation d’eau et de nourriture, à l’origine d’un retard de croissance. Par voie respiratoire, prostration et détresse respiratoire sont observées.

  Les principaux effets de l’acétate de vinyle sont locaux et touchent la muqueuse de la cavité orale (prolifération cel­lulaire) et l’arbre respiratoire. Leur localisation et leur sévé­rité dépendent de la durée et la concentration de l’exposition : une dégénérescence de l’épithélium nasal est observée chez le rat et la souris, pouvant être suivie de pro­cessus de régénération/réparation, et occasionnellement associée à une inflammation des hyper- et métaplasies. Les lésions de la cavité nasale sont localisées au niveau des aires respiratoires et, de manière plus prononcée, au niveau des aires olfactives.

  Exposition par ingestion

  Aucune toxicité systémique n'est observée à la suite de l'administration par voie orale, via l'eau de boisson, d'acé­tate de vinyle. Après 13 semaines, seuls une légère dimi­nution (non significative) de la consommation de nourriture, d'eau et un retard de croissance sont rappor­tés chez les rats mâles exposés à 5 000 ppm (soit 684 mg/kg/j) ; aux mêmes doses, aucun effet n'est ob­servé chez la souris[25]. Au niveau local, une prolifération cellulaire élevée se développe au niveau de la muqueuse de la cavité orale, chez les souris et les rats, exposés respectivement à 10 000 ppm (5 300 mg/kg pc/j) et 24 000 ppm (1 400 mg/kg pc/j), pendant 92 jours [26, 27].

  À partir de ces résultats, une dose sans effet (DSE) de 5000 ppm a pu être établie (i.e. 684 mg/kg pc/j pour le rat et 281 mg/kg pc/j pour la souris).

  Exposition par inhalation

  Les principaux effets toxiques sont locaux et touchent l'appareil respiratoire ; leur localisation et leur sévérité dépendent de la durée et la concentration de l'exposition. À la suite d'une exposition de 4 semaines, aucun effet n'est observé chez les rats et souris exposés à 50 et 150 ppm (6 heures/jour, 5 jours/semaine) ; à 500 et 1000 ppm, une irritation respiratoire apparaît de même qu'une diminution du poids moyen, plus prononcée chez les femelles. Les autopsies n'ont révélé aucune lésion ana­tomopathologique [10, 28].

  Lors d'expositions chroniques, les effets observés sont les suivants [10, 28] :

  • à partir de 200 ppm (rat et souris, 2 ans), lésions dégé­nératives de la muqueuse olfactive,
  • à partir de 600 ppm, prolifération cellulaire significative de l'épithélium olfactif (rat, 2 ans) ; chez la souris, méta­plasies épidermoïdes au niveau des muqueuses respira­toires, accompagnées d'infiltrations inflammatoires importantes, lésions hyperplasiques et métaplasiques du larynx et de la trachée, desquamation et fibrose de la tra­chée (souris, 2 ans) ; lésions pulmonaires non néopla­siques (rat et souris, 2 ans),
  • à 1 000 ppm, alvéolite modérée avec présence d'histio­cytes dans les alvéoles (rat, 90 jours) ; lésions au niveau de l'épithélium respiratoire des cornets nasaux (nature non précisée) (4 semaines) ; aucune trace de prolifération au niveau de l'épithélium respiratoire (rat, 2 ans).

  Au niveau systémique, l'inhalation prolongée de vapeurs d'acétate de vinyle (600 ppm pendant 70 semaines) est à l'origine de prostration et de détresse respiratoire. La diminution du gain de poids corporel (dès 200 ppm pour la souris, à 600 ppm pour le rat) et la diminution du volume urinaire (rat, 600 ppm) observés au cours de l'ex­position sont, selon les auteurs, liés à une diminution de la consommation de nourriture et d'eau et ne sont accom­pagnées d'aucune altération morphologique ou fonction­nelle [29, 30].

  À partir de ces informations, une dose sans effet (DSE) de 50 ppm peut être déterminée (correspondant à 178,5 mg/m³).

  Effets génotoxiques

  In vitro, aucune mutation génique n’est mise en évidence. Par contre, l’acétate de vinyle induit des mutations chromosomiques et génomiques. In vivo, de légères aug­mentations de la fréquence de micronoyaux (dans les cel­lules de moelle osseuse de souris) et d’échanges de chromatides sœurs (rat) sont observées mais en présence d’une cytotoxicité importante. Aucun adduit à l’ADN n’est mis en évidence, quelle que soit la voie d’exposition.

  In vitro

  Les tests d'Ames réalisés se sont tous avérés négatifs, avec ou sans activation métabolique [5, 10]. Différents tests ont été réalisés sur lymphocytes humains dans le but de mettre en évidence l'induction de mutations chromoso­miques par l'acétate de vinyle. Les tests d'aberrations chromosomiques sont tous positifs, avec ou sans activa­tion métabolique, et suivent une relation dose-réponse ; une augmentation de la fréquence des micronoyaux est aussi observée [31, 32]. Des atteintes génomiques ont été mises en évidence au cours de tests d'échanges de chromatides sœurs, réalisés sur des lymphocytes humains ou des cellules ovariennes de hamster [31, 32]. Par contre, aucune cassure de brins d'ADN n'apparaît dans des lym­phocytes humains exposés à l'acétate de vinyle [5].

  In vivo

  Chez le rat, aucune induction de micronoyaux n'est mise en évidence au niveau des spermatides, après exposition par voie intra-péritonéale jusqu'à 1 000 mg/kg pc d'acé­tate de vinyle [33]. Une légère augmentation de la fré­quence de micronoyaux est observée au niveau de cellules de la moelle osseuse de souris, exposées par voie intra­péritonéale à 1 000 et 2 000 mg/kg pc. Toutefois, ces concentrations sont aussi à l'origine d'une cytotoxicité importante [34]. Il en est de même lors d'un essai d'é­changes de chromatides sœurs, réalisé chez des rats expo­sés par voie intra-péritonéale à 370 et 470 mg/kg pc : un léger effet positif est rapporté pour la plus forte dose d'ex­position, dose qui s'avère aussi toxique pour les animaux [35].

  Aucune liaison spécifique à l'ADN n'est rapportée au niveau de cellules hépatiques de rat, que cela soit à la suite d'une exposition par voie orale ou respiratoire [36].

  Effets cancérogènes

  A la suite d’une exposition respiratoire, une relation dose-réponse est mise en évidence chez le rat, pour les tumeurs nasales principalement localisées au niveau des aires olfac­tives. Par voie orale, la fréquence des carcinomes malpi­ghiens est augmentée au niveau de la bouche, de l’œsophage et du pré-estomac ; des tumeurs, bénignes et malignes, se développent aussi au niveau de la langue, de l’estomac, des poumons, du foie et de l’utérus.

  À la suite d'inhalation de vapeurs d'acétate de vinyle (0, 50, 200, 600 ppm), pendant 2 ans, une relation dose-réponse est mise en évidence chez le rat pour les tumeurs nasales : 11 tumeurs (papillomes, carcinomes malpighiens et carcinomes in situ) se sont développées principalement dans les zones olfactives de la cavité nasale [5, 29]. Aucun effet n'est rapporté chez la souris [30].

  Par voie orale, des rats et des souris ont été exposés pen­dant 2 ans, via l'eau de boisson, jusqu'à 10 000 ppm d'a­cétate de vinyle (correspondant à 442 - 575 mg/kg/jour pc pour les rats mâles et femelles, à 989 - 1 418 mg/kg/jour pc pour les souris mâles et femelles). La fréquence des carcinomes malpighiens est significative­ment augmentée au niveau de la bouche (rat et souris), de l'œsophage et du pré-estomac (souris), à partir de 400 ppm (femelle rat, 31 mg/kg/jour pc) [37]. Au cours d'une étude réalisée sur deux générations de souris, une augmentation de l'incidence des carcinomes malpighiens est aussi rapportée au niveau de la bouche, de la langue, de l'œsophage et du pré-estomac, chez des souris expo­sées à 5 000 ppm (soit 780 mg/kg/jour pc) via l'eau de boisson. Des tumeurs bénignes et malignes sont aussi observées dans d'autres organes tels que l'estomac, les poumons, le foie et l'utérus [38].

  Effets sur la reproduction

  Une légère baisse de la fertilité, se traduisant pas une dimi­nution du nombre de gestations, est mise en évidence au cours d’une étude par voie orale, réalisée sur 2 générations. À la suite d’une administration intra-péritonéale, le poids moyen des testicules est diminué et une augmentation du nombre de spermatozoïdes anormaux est observée. Aucun effet sur le développement n’est rapporté par voie orale ; par inhalation, des effets fœtotoxiques se produisent seu­lement en présence d’une sévère toxicité maternelle.

  Fertilité

  Une étude sur 2 générations de rats a été menée pour évaluer l'impact de l'acétate de vinyle par voie orale sur la reproduction. Pour ce faire, les animaux ont été exposés via l'eau de boisson à 0, 20, 100 ou 500 mg/kg pc/j, 70 jours avant l'accouplement de la génération F0 et ce jus­qu'au sevrage des jeunes rats de la génération F2. Aucune mortalité n'a été observée par les auteurs. Une diminu­tion de la consommation d'eau est notée chez les 2 sexes des générations F0 et F1, pour la plus forte dose, et à par­tir de 100 mg/kg pc/j pour les femelles ; cette réduction s'accompagne d'une diminution du gain de poids corporel chez les femelles et les nouveau-nés de la génération F1. L'acétate de vinyle ne modifie pas les performances de reproduction de la génération F0. En revanche, le nombre de gestations diminue significativement à la génération F1, chez les femelles exposées à la plus forte dose, signe d'une légère baisse de la fertilité. Aucun effet sur les testi­cules n'est observé [39].

  L'administration par voie intra-péritonéale, de 125, 250, 500, 750, 1 000 mg/kg pc d'acétate de vinyle pendant 5 jours, entraîne la mort de 80 % et 100 % des souris expo­sées aux 2 plus fortes doses ; jusqu'à 500 mg/kg pc, une perte de poids liée à la dose est observée. Le poids moyen des testicules est diminué à 125 et 500 mg/kg pc ; chez les animaux exposés à 500 mg/kg pc, le nombre de sperma­tozoïdes anormaux est augmenté [33].

  Développement

  Par voie orale, aucun effet sur le développement n'est observé à la suite de l'administration via l'eau de boisson de 0, 25, 100, 500 mg/kg pc/j d'acétate de vinyle à des rats, du 6^e au 15^e jour de gestation [5, 10]. À la suite d'une exposition par inhalation, des effets fœtotoxiques appa­raissent à la plus forte concentration testée soit 1 000 ppm, une toxicité maternelle sévère (diminution du poids moyen importante et congestion des poumons) est également observée. Ainsi, une diminution du poids moyen fœtal, de la taille des fœtus et un retard d'ossifica­tion sont rapportés. À partir de ces résultats, les auteurs ont déterminé un NOEL de 200 ppm [40].

• Toxicité sur l’Homme

  Les effets de l’acétate de vinyle chez l’Homme sont très peu documentés. Il s’agit d’une substance irritante pour la peau, les yeux et le tractus respiratoire. Il n’y a pas de don­née sur son potentiel sensibilisant. Aucun effet systémique n’a été rapporté dans le cadre d’expositions aiguë ou chro­nique. Les données sont insuffisantes pour évaluer le potentiel cancérogène de l’acétate de vinyle chez l’Homme.​

  Toxicité aiguë [5, 10, 22, 41]

  Une irritation des yeux et du tractus respiratoire a été ob­servée chez des travailleurs exposés à des vapeurs d'acé­tate de vinyle à la concentration de 21,6 ppm. Aucun symptôme n'était rapporté par les travailleurs exposés à la concentration de 9,9 ppm[41]. Chez des volontaires sains exposés à des vapeurs d'acétate de vinyle entre 2 minutes et 4 heures à des concentrations comprises entre 0,6 et 72 ppm, la plus faible exposition ayant entraîné une irritation des yeux, du nez et de la gorge était de 4 ppm pendant 2 minutes [22]. L'acétate de vinyle sous forme liquide peut entraîner une irritation cutanée en cas de contact avec la peau et une conjonctivite en cas de pro­jection oculaire [41].

  Aucun cas de sensibilisation cutanée ou respiratoire n'a été publié à ce jour.

  Aucun effet systémique n'a été rapporté lors d'exposi­tions aiguës. Les potentiels effets narcotiques de l'acétate de vinyle chez l'homme n'ont notamment fait l'objet d'aucune publication.

  Toxicité chronique

  Aucun effet chronique n'a été rapporté lors d'expositions répétées ou prolongées à l'acétate de vinyle.

  Effets génotoxiques [5]

  Une fréquence légèrement plus importante d'aberrations chromosomiques a été mise en évidence dans les lym­phocytes de 27 travailleurs exposés à l'acétate de vinyle dans le secteur de la production d'acétate polyvinylique (fréquence de 2,2 à 2,5 %), par rapport à une population témoin non exposée (fréquence de 1 %). Cependant, aucune conclusion ne peut être formulée au vu de cette seule étude quant au potentiel génotoxique de l'acétate de vinyle en raison d'importantes limites d'ordre métho­dologique.

  Effets cancérogènes [5, 19, 42, 43]

  Dans son évaluation de 1995, le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a classé l'acétate de vinyle dans le groupe 2B des agents possiblement cancérogènes pour l'homme en raison de preuves limitées issues de l'ex­périmentation animale et de données inadéquates dans l'espèce humaine [19].

  Dans une étude rétrospective réalisée chez 4 806 tra­vailleurs potentiellement exposés entre 1942 et 1973 à 19 substances différentes (acétate de vinyle, chlorure de vinyle monomère, poussières de polychlorure de vinyle, solvants chlorés et autres), il n'a pas été mis en évidence de lien statistiquement significatif entre l'exposition cumulée à l'acétate de vinyle et la survenue de cancers pulmonaires [42].

  Il est à noter qu'aucune étude ne s'est spécifiquement intéressée à la survenue de cancers de la muqueuse nasale (site de contact direct, potentiels effets géno­toxiques liés à la métabolisation in situ de l'acétate de vinyle en acétaldéhyde).

  Dans une étude de type cas-témoins réalisée sur une cohorte de 29 139 travailleurs du secteur de la production, de la recherche et du développement dans l'industrie chi­mique, décédés entre 1940 et 1978, il n'a pas été mis en évi­dence de relation statistiquement significative entre l'exposition à l'acétate de vinyle et la mortalité par lym­phome non Hodgkinien, par myélome multiple et par leu­cémie. L'analyse a été effectuée sur un très faible nombre de cas, sans prise en compte de la durée de l'exposition [43].

  Effets sur la reproduction

  Il n'y a pas de donnée publiée chez l'Homme à la date de publication (2013).

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal