Fiche toxicologique : 1-Bromopropane

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [14-16]

  Chez l'animal

  Absorption

  Chez l'animal, les études de toxicité confirment son absorption quelle que soit la voie d’exposition, mais aucune donnée quantitative n’est disponible.  

  Distribution

  Le coefficient de partage air/sang (11,7 chez le rat) indique qu'il est soluble dans le sang et transporté dans tout l'organisme, notamment dans le foie.

  Le 1-bromopropane est retrouvé dans le lait maternel [2].

  Métabolisme

  Les études disponibles suggèrent 4 voies métaboliques (Cf schéma métabolique [6]) :

  • la voie principale, conjugaison avec le glutathion et production de S-propylcystéine puis d’acides mercapturiques et d’ions bromures ;
  • oxydation en 3-bromopropanol puis conjugaison avec le glutathion ;
  • hydrolyse en alcool propylique ;
  • et formation de 1-bromo-2-hydroxypropane puis d’oxyde de propylène, avant conjugaison à la cystéine.

  Les données disponibles suggèrent que le métabolisme par les oxydases est lent et facilement saturable.

  In vitro, le 1-bromopropane est oxydé par les microsomes de foie de rat en acide propionique qui, en présence de glutathion, produit du S-(1'-propyl)glutathion et du S-(2'-hydroxy-1'-propyl)glutathion [17].

  Schéma métabolique

  

  Fig 1. Métabolisme du 1-bromopropane.

  Excrétion

  La plus grande partie du 1-bromopropane absorbée est rapidement exhalée sous forme inchangée, avec 56 et 60 % de 1-bromopropane mesuré respectivement 2 et 4 heures après administration par voie intrapéritonéale (200 mg/kg) et moins de 2 % sous forme de CO₂. L’excrétion urinaire, principalement sous forme d’acides mercapturiques, est plus lente (25 % de la dose initiale excrétés après 100 heures) [2].

  Chez l'Homme

  Il existe peu d'information sur la toxicocinétique du 1-bromopropane chez l'Homme. Sa détection dans les urines de salariés confirme son absorption par inhalation ou suite à un contact cutané. Comme chez l’animal, il est soluble dans le sang (coefficient de partage air/sang de 7,1) [18].

  Une corrélation significative existe entre la concentration en 1-bromopropane dans les urines et les concentrations atmosphériques. Des ions bromures sont aussi excrétés dans l’urine mais avec une part importante provenant de l’alimentation ou des médicaments (facteurs confondants) [16].

  Quatre conjugués mercapturiques, similaires à ceux identifiés dans les urines de rongeurs, ont été retrouvés dans les urines de salariés exposés au 1-bromopropane, le principal étant le N-acétyl-S-(n-propyl)-L-cystéine. 

  Chez la femme, le rapport des concentrations sanguines entre l’enfant allaité et la mère a été estimé à 0,047 pour une exposition continue de 9 h/j, 7 j/sem pendant 2 mois [19].

  Mode d'actions

  Le ou les mécanismes de cancérogénicité du 1-bromopropane ne sont pas connus. Cependant, il a été démontré que l'exposition au 1-bromopropane provoque des altérations favorisant l’apparition de cancers, notamment la génotoxicité (mutations et dommages à l'ADN), le stress oxydatif, la déplétion du glutathion ou l'immunomodulation [16].

• Toxicité expérimentale

  Toxicité expérimentale

  Le 1-bromopropane est faiblement toxique en exposition aiguë ; il a un effet narcotique et provoque une irritation oculaire et cutanée. Lors d'expositions répétées, il est toxique pour le système nerveux central et périphérique et le foie. Sa génotoxicité a été peu étudiée : les résultats obtenus in vitro sont contradictoires, les résultats des tests effectués in vivo sont négatifs. Des effets néoplasiques (adénomes colorectaux, tumeurs cutanées, adénomes et adénocarcinomes broncho-alvéolaires) chez le rat et la souris exposés au 1-bromopropane par inhalation ont été mis en évidence.

  Le 1-bromopropane est toxique pour la reproduction du mâle (inhibition de la spermatogenèse) et de la femelle (modification du cycle œstral). Il est à l’origine d’effets embryo/foetotoxiques et de variations squelettiques.

  Toxicité aiguë [14]

  La toxicité aiguë du 1-bromopropane est faible : la DL₅₀ est supérieure à 2000 mg/kg par voies orale et cutanée chez le rat ; la CL₅₀ chez le rat est de 14 700 ppm (73,5 mg/L) pour une exposition de 4 heures de l'animal entier et 7000 ppm (35 mg/L) pour une exposition nasale uniquement, avec une variabilité importante entre les espèces (la souris beaucoup plus sensible que le rat, avec une CL₅₀ de 500 ppm) [20].

  Chez la souris, l’ingestion de 500 à 1000 mg/kg de 1-bromopropane est à l’origine d’effets hépatiques (diminution du niveau en glutathion et augmentation de l’activité de l’alanine aminotransférase) et immunologiques (diminution du niveau en glutathion dans la rate et de production d’anticorps) [2].

  Les rats, exposés par inhalation à de fortes concentrations, présentent les signes cliniques d'un effet narcotique et inhibiteur du système nerveux central : piloérection, diminution de l'activité, ataxie et larmoiements. La mort survient en 6 à 24 heures ; aucune modification macroscopique n'a été observée [20].

   

  • Irritation, sensibilisation

  Le 1-bromopropane pur, sous forme liquide, est irritant pour la peau du lapin ; la concentration non irritante est de 50 % dans l'huile d'amande [21].

  Les vapeurs sont irritantes pour le tractus respiratoire supérieur du rat et pour les yeux, provoquant la fermeture des paupières et des décharges lacrymales. Il n'est pas sensibilisant pour le cobaye [18].

  Toxicité subchronique, chronique [14]

  Au cours d’une étude de neurotoxicité comportementale, des rats mâles ont été exposés à du 1-bromopropane pendant 3 semaines (10-50-200 ou 1000 ppm, 8 h/j) : dès 50 ppm, les animaux présentaient une augmentation de l’activité locomotrice spontanée. À partir de 200 ppm, une diminution du temps de suspension à une barre est observée, traduisant une neurotoxicité périphérique [22]. Cette atteinte périphérique apparaît aussi chez le rat après 4 semaines d'exposition, à des concentrations supérieures ou égales à 400 ppm (2012 mg/m³). Elle se manifeste par une baisse, en fonction de la durée d'exposition et de la concentration, de la force d'agrippement de l'animal et de la vitesse de conduction dans le nerf moteur de la queue. Dans le nerf tibial des animaux exposés à des concentrations égales ou supérieures à 800 ppm, le 1-bromopropane provoque une dégénérescence de la myéline et un gonflement de l'axone.

  Il s'y associe une atteinte neurologique centrale, qui se traduit par une ataxie et une posture voûtée ; une vacuolisation de la matière grise et blanche du cerveau a été observée lors d'une exposition de 28 jours à forte concentration (1600 ppm ou 8000 mg/m³, 6 h/j, 5 j/sem) [20]. Une telle concentration provoque la létalité à la fin de l'exposition, la modification de poids de divers organes (foie, reins, cerveau, poumons) et des lésions histologiques (atrophie de l'épithélium olfactif, congestion pulmonaire, hémorragie...).

  Les effets hépatiques comprennent une vacuolisation (rats mâles, 250 ppm, étude 2 générations), minimale à moyenne, des hépatocytes centrolobulaires et, de manière plus occasionnelle, une dégénérescence (souris, 500 ppm) et une nécrose des hépatocytes (souris, 100 ppm) [3]. Des effets rénaux sont aussi rapportés incluant des atteintes histologiques (dilatation des tubules proximaux, rats, 800 ppm, 8 h/j pendant 7 semaines) et des modifications de certains paramètres de biochimie sanguine (hausse de l’urée dès 62,5 ppm pendant 3 mois, rat mâle) [23].

  Par ailleurs, le 1-bromopropane pourrait entrainer une immunosuppression se traduisant par une diminution de la formation d’immunoglobulines M chez les rats femelles (1000 ppm pendant 4 à 10 semaines) et chez les souris (dès 125 ppm). Les souris présentent aussi une diminution du poids de la rate et une modification des lignées cellulaires spléniques (baisse du nombre de lymphocytes CD3+ et une augmentation du nombre de cellules tueuses naturelles  ou « natural killer »). Les changements au niveau des sous populations cellulaires spléniques sont aussi observés chez les rats à partir de 500 ppm [3].

  Effets génotoxiques [16]

  • In vitro

  Le 1-bromopropane est un agent alkylant et, de ce fait, il a le potentiel de réagir avec les sites nucléophiles des macromolécules cellulaires et de les modifier.

  In vitro, les données disponibles sont contradictoires : dans le test d'Ames, mutagène avec et sans activation métabolique, uniquement pour les souches TA1535 et TA100 dans une étude, et non mutagène pour toutes les souches testées et E. coli dans une autre étude [6]. Ces 2 souches (TA 1535 et 100) possèdent une activité Glutathion S-Transférase naturelle qui pourrait métaboliser le 1-bromopropane en un métabolite réactif, à l’origine des mutations détectées dans ces tests.

  En revanche, un test des comètes donne des résultats positifs.

   

  • In vivo

  In vivo, des résultats négatifs sont obtenus dans tous les tests réalisés :

  • test des micronoyaux dans les érythrocytes de souris par inhalation (500 ppm, 3 h/j, 5 j/sem, pendant 3 mois) ou par injections intrapéritonéales (600 mg/kg pc pour les mâles ou 800 mg/kg pc pour les femelles) ;
  • essai de mutation létale dominante chez le rat et la souris (gavage, 400 ou 600 mg/kg pc/j pendant 5 ou 10 jours).

  Effets cancérogènes [16, 23, 24]

  Des effets néoplasiques ont été mis en évidence chez le rat (0-125-250-500 ppm, 6 h/j, 5 j/semaine, 2 ans) et la souris (0-62,5-125-250 ppm, 6 h/j, 5 j/semaine, 2 ans) exposés par inhalation au 1-bromopropane :

  • induction d'adénomes et d'adénocarcinomes bronchoalvéolaires chez la souris femelle, aucun effet chez la souris mâle ;
  • induction d'adénomes colorectaux et de tumeurs cutanées chez le rat femelle, augmentation de l’incidence de kératoacanthomes cutanés, de mésothéliomes des épididymes et des tumeurs pancréatiques chez le rat mâle.   

  Effets sur la reproduction [25, 26]

  Fertilité

  Des expositions répétées par inhalation au 1-bromopropane (200-400 ou 800 ppm, 8 h/j, pendant 12 semaines) induisent des effets toxiques sur le système reproducteur du rat mâle :

  • dès 200 ppm, diminution du poids des vésicules séminales ;
  • à partir de 400 ppm, s’ajoutent une augmentation du nombre de spermatozoïdes anormaux, du poids des épididymes et de la glande pituitaire, une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes ;
  • à 800 ppm, des lésions au niveau de la prostate, des épididymes, des vésicules séminales et des tubules séminifères sont observées, ainsi qu’une diminution du niveau de testostérone plasmatique [25].

  Une exposition similaire chez les femelles (200-400 ou 800 ppm, 8 h/j, pendant 7 semaines à 800 ppm et 12 semaines pour les autres) augmente le nombre de cycles œstraux irréguliers à partir de 400 ppm, en présence d’une légère toxicité à 800 ppm (diminution du poids). Le nombre de follicules ovariens normaux diminue de manière significative, en lien avec l’augmentation de la dose [27]. Lorsque l’exposition est moins longue (jusqu’à 800 ppm pendant 20 jours), aucun effet n’est rapporté [26].

  Différents mécanismes pourraient intervenir à différentes concentrations comme une perturbation de la spermatogenèse (à 400 ppm) ou une déplétion de cellules spermatogéniques (à 1000 ppm) [28].

  Chez la souris, les effets sur les paramètres spermatiques apparaissent dès 50 ppm [29].

   

  Une étude sur 2 générations a été menée chez le rat : les animaux ont été exposés à 100-250-500 et 750 ppm, 6 h/j, 7 j/sem, 10 semaines avant l’accouplement, puis durant la gestation et une grande partie de la lactation [23]. Les effets suivants ont été rapportés :

  • à partir de 250 ppm, une augmentation de la durée du cycle œstral, une réduction de la motilité des spermatozoïdes pour la génération F1 (à partir de 500 ppm pour la génération F0) ;
  • à partir de 500 ppm, une augmentation du nombre de spermatozoïdes anormaux, une diminution de la fertilité, et du nombre de sites d’implantation pour les 2 générations ;
  • à 750 ppm, en présence de toxicité parentale (baisse de poids de 10 %), une diminution du nombre de corps jaune et une augmentation du nombre de kystes folliculaires chez les femelles de la génération F0.

  À la plus forte dose, l’infertilité est complète, imputable aux mâles et aux femelles. À partir de ces résultats, la NOAEL pour les effets sur la fertilité du rat est de 100 ppm.

  Développement

  L'inhalation du 1-bromopropane provoque, chez le rat, une diminution, en fonction de la concentration, du poids fœtal même à des concentrations non toxiques pour les mères (100 ppm, 6 h/j, du 6^e au 19^e jour de gestation) et des variations squelettiques, accompagnées d'un retard d'ossification du crâne, des côtes ou des sternèbres, à des concentrations toxiques pour les mères (≥ 503 ppm). Il n'a pas été déterminé de NOAEL pour le développement.

  Il en est de même lorsque les rats sont exposés durant toute la durée de la gestation et 21 jours de lactation (de 100 à 800 ppm, 8 h/j) : le taux de survie et la croissance des nouveau-nés sont inversement proportionnels à la concentration [30]. L’étude croisée associée a montré que l’exposition pendant la lactation joue un plus grand rôle dans la croissance et la maturation sexuelle des nouveau-nés.

  Dans l’étude sur 2 générations citée ci-dessus, les effets sur le développement comprennent une diminution de la taille des portées, du poids corporel des nouveau-nés et du poids de leur cerveau, à partir de 500 ppm pour les 2 générations.

  Effets pertubateurs endocriniens

  Le 1-bromopropane est classé perturbateur endocrinien de catégorie II dans la liste de l’Anses et de catégorie III dans la base de données DEDuCT.

  Pour plus d’informations, se reporter au paragraphe « Effets perturbateurs endocriniens » de la Fiche Toxicologique 0 [31].

   

• Toxicité sur l’Homme

  Le 1-bromopropane est irritant pour les yeux et les voies respiratoires supérieures, toxique pour le système nerveux central (céphalées, troubles de l’équilibre…) et périphérique (neuropathies sensitives et motrices), ainsi que pour le système nerveux autonome. Des symptômes digestifs peuvent être associés.
  Les données disponibles ne permettent pas de conclure quant à la génotoxicité ou aux effets sur la fertilité du 1-bromopropane lors d'expositions professionnelles. Il n’existe pas de donnée sur les effets cancérogènes ni sur les effets sur le développement chez l’Homme.

  Toxicité aiguë [32]

  Des plaintes à type d’irritation du nez, de la gorge et des yeux, ainsi que des céphalées et des sensations vertigineuses ou de malaise, ont été rapportées dans une étude chinoise réalisée chez des salariés travaillant dans le secteur de la production de 1-bromopropane.

  Toxicité chronique [3, 33-35]

  Le 1-bromopropane est toxique pour le système nerveux central et périphérique. Ces symptômes neurologiques peuvent être d’apparition rapide, l’apparition de symptômes ayant été rapportée pour une exposition inférieure à 15 jours.

  Des neuropathies sensitives et motrices peuvent être observées, comportant une diminution de la sensibilité vibratoire et de la proprioception, une faiblesse musculaire, des troubles de la marche, ainsi qu’une atteinte du système nerveux autonome (diarrhées, incontinence urinaire, sueurs). Une atteinte du système nerveux central avec céphalées, troubles de l’équilibre, ataxie, peut également survenir. Chez les salariés présentant une intoxication sévère, les effets sur le système nerveux central ont pu être confirmés par IRM cérébrale ou potentiels évoqués somesthésiques. Des symptômes digestifs à type de nausées, vomissements peuvent être associés, ainsi qu’une perte de poids. Un suivi réalisé deux ans après l’arrêt de l’exposition a montré la persistance de symptômes à type de céphalées, troubles de la mémoire et de l’humeur, paresthésies, faiblesses musculaires, troubles de l’équilibre.

  Les études réalisées en milieu professionnel ne retrouvent pas d’argument en faveur d’atteinte hépatique ou rénale.

  Effets génotoxiques [3, 16, 24]

  Une seule étude a évalué les effets génotoxiques du 1-bromopropane chez l’Homme [36]. Cette étude s’est intéressée à 63 travailleurs employés dans deux sites industriels utilisant cette substance comme solvant pour des colles appliquées par pulvérisation lors de la fabrication de coussins en mousse. Les niveaux d’exposition au 1-bromopropane différaient fortement entre les deux installations, allant de 0,2 à 271 ppm sur le premier site et de 4 à 27 ppm sur le second. Le test des comètes n’a montré aucune différence significative des dommages à l’ADN entre applicateurs et non-applicateurs. Toutefois, des analyses multivariées ont mis en évidence une augmentation de la dispersion du moment de la queue de comète chez les applicateurs intervenant sur le premier site en fin de semaine.
  Le caractère isolé de cette étude ne permet pas de conclure quant à la génotoxicité du 1-bromopropane.

  Effets cancérogènes [3, 16, 24, 35]

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de mise à jour de cette partie.

  Effets sur la reproduction [3]

  • Fertilité

  Les informations disponibles sont limitées et ne permettent pas de conclure.

  Dans 2 études américaines réalisées dans des usines où était pulvérisé un adhésif contenant notamment du 1-bromopropane, les questionnaires administrés aux salariés, relatifs à leur santé reproductive, ne rapportaient que quelques plaintes isolées (consultation pour infertilité, troubles érectiles). Des anomalies spermatiques étaient objectivées sur les spermogrammes d’un petit nombre de salariés sans corrélation avec le niveau d’exposition au 1-bromopropane [37, 38].

  Par ailleurs, dans une étude chinoise réalisée dans le secteur de la production de 1-bromopropane, des cas isolés d’aménorrhée ou d’irrégularités de cycles menstruels étaient rapportés, parfois associés à des perturbations des concentrations de gonadotrophines ou d’œstradiol, sans que le lien avec l’exposition au  1-bromopropane ne puisse être formellement établi [32].
   

  • Développement

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de mise à jour de cette partie.

• Cohérence des réponses biologiques chez l'Homme et l'animal