Fiche toxicologique : Aminotriazole

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [4, 12-16]

  Chez l’animal, l’aminotriazole est rapidement et complètement absorbé par voie orale et respiratoire, et dans une moindre mesure par voie cutanée. Il est distribué dans de nombreux organes, puis rapidement éliminé, essentiellement sous forme inchangée, principalement dans les urines mais aussi via les fèces. Il existe un passage transplacentaire et méningé. Chez l’Homme, les données indiquent également une élimination rapide sous forme inchangée, essentiellement urinaire.

  Chez l'animal

  Absorption

  Chez le rat, l’absorption par les voies orale et respiratoire est rapide, quasi complète, sans évidence d’accumulation.

  Une absorption percutanée d'environ 0,6 % a été mesurée lors d'une étude chez des rats, suite à l’application d'aminotriazole sur leur peau pendant 10 heures. Une grande partie de la dose administrée est retenue dans la peau au niveau du site d'application. À l'aide de données physicochimiques et de l’utilisation de 3 modèles mathématiques différents relatifs à l'absorption percutanée, il a été estimé qu'une exposition d'une heure à une solution aqueuse d'aminotriazole (mains et avant-bras, surface 2000 cm²) entraînerait l'absorption de 76 à 633 mg de substance.

  Malgré un taux d’absorption cutanée faible, une mention peau a été attribuée à cette substance pour prendre en compte la contribution de cette voie à la dose interne en aminotriazole, considérée comme significative au regard de la valeur limite très basse [6].

  Distribution

  L’aminotriazole radiomarqué se distribue rapidement dans l'organisme (administration orale ou iv) : la radioactivité est retrouvée principalement dans la moelle osseuse, le foie, le cerveau, les poumons, la rate ou les testicules [4]. Quarante-huit heures après l’administration, les résidus encore présents dans les tissus représentent moins de 3 % de la dose, essentiellement localisés dans le foie.

  L’aminotriazole passe les barrières méningée et placentaire.

  Métabolisme

  L'aminotriazole est peu métabolisé chez les mammifères. Deux métabolites ont été identifiés dans l’urine de rats : l’acide 3-amino-1,2,4-triazolyl-5-mercapturique et le 3-amino-5-mercapto-1,2,4-triazole [16]

  Excrétion

  Il est majoritairement excrété dans les urines sous forme inchangée : chez le rat, environ 90 % de la dose administrée sont éliminés dans les 24 heures, via l’urine (87 % de la dose), les fèces (moins de 6 % de la dose) et sous forme de métabolites volatils (0,1 %), du composé parent (50 - 60 %) et de la triazolylalanine. Trois métabolites mineurs ainsi que des traces d’acide mercapturique sont également retrouvés.

  Chez le rat, la demi-vie d'élimination des organes (cœur, poumons, rate, testicules et cerveau) est d’environ 2,5 heures [4].

  Chez l'Homme

  Chez l'Homme, très peu d’informations sont disponibles. La principale voie d'excrétion est généralement urinaire : après une ingestion volontaire de 20 mg/kg, l'aminotriazole a été retrouvé sous forme inchangée dans les urines au bout de quelques heures, à la concentration de 1 g/L [17, 18].

  Mode d'actions

  Des études in vitro ont montré que l’aminotriazole inhibe l’activité catalase de divers tissus (thyroïde, foie, reins, épithélium, œil et globules rouges) ainsi que la peroxydase de la thyroïde et du foie. L'aminotriazole exerce une action antithyroïdienne par l'inhibition de l'absorption de l'iode et l'inhibition de la peroxydase, réduisant ainsi la formation des hormones thyroïdiennes. Ainsi, l’aminotriazole est un inhibiteur de la thyroperoxydase (TPO) à l’origine, dans la glande thyroïde, d’hypothyroïdie. Celle-ci se manifeste typiquement par un faible taux de thyroxine (T4) sérique, un taux élevé de TSH sérique, une augmentation du poids de la glande thyroïde, ainsi qu'une hypertrophie et une hyperplasie des cellules folliculaires.

• Toxicité expérimentale

  L’aminotriazole présente une faible toxicité aigüe. Il est très légèrement irritant et sensibilisant chez l'animal. La thyroïde est le principal organe cible : une hypertrophie thyroïdienne est observée par voie orale chez le rat et la souris. Dans certaines études, cet effet est réversible à l’arrêt de l’exposition. Des effets hépatiques, hématologiques et oculaires sont aussi rapportés. L’aminotriazole induit quelques effets génotoxiques inconstants in vitro mais aucune anomalie in vivo (cellules somatiques ou germinales). Aucun effet cancérogène n’est observé chez le hamster ou le chien (étude à 1 an) ; par contre, l’aminotriazole induit des tumeurs de la thyroïde chez la souris et le rat. Certains paramètres de la reproduction sont modifiés chez le rat, en présence de toxicité maternelle. Des effets fœtotoxiques (lapin, souris) sont également rapportés.

  Toxicité aiguë [4, 12, 17]

  L’aminotriazole présente une faible toxicité aiguë : chez le rat, la DL₅₀ par voie orale est supérieure à 5000 mg/kg ; par voie cutanée, la DL₅₀ est supérieure à 2500 mg/kg. Aux doses les plus élevées (> 1000 mg/kg), les animaux présentent des troubles ventilatoires, des spasmes cloniques et un coma précédant la mort des animaux.

  Par inhalation, la CL₅₀ est supérieure à 0,439 mg/L pour une exposition de 4 heures (concentration maximale obtenue).

   

  Irritation, sensibilisation

  L’aminotriazole est légèrement irritant pour les yeux et la peau du lapin. Un potentiel sensibilisant modéré est mis en évidence dans certaines études sur le cochon d’Inde (test de Magnusson et Kligman).

  Toxicité subchronique, chronique [12, 17, 18]

  De nombreuses études à court terme chez le rat ont montré que l’aminotriazole, administré via l’eau de boisson ou l’alimentation, peut provoquer des diminutions de gain de poids corporel et des augmentations du poids de la thyroïde, en relation avec des perturbations de la fonction thyroïdienne.

  À partir de la dose de 100 mg/kg de nourriture administrée pendant 28 jours chez le rat, l’aminotriazole inhibe rapidement la synthèse des hormones T3 et T4 ; le retour à la normale est observé dans les 3 semaines suivant l’arrêt du traitement. La dose sans effet est de 2 mg/kg de nourriture. 

  L’administration d’aminotriazole à long terme entraîne chez la souris une hyperplasie réversible de la thyroïde à la dose la plus forte (1000 mg/kg de nourriture). Chez le rat, elle s’accompagne d’une dysplasie de la thyroïde et d’une diminution de la fixation d’iode.

  Au cours de ces administrations à long terme, une période de latence de quelques jours précède l’augmentation rapide de la TSH, concomitante de l’hyperplasie et de l’hypertrophie de la thyroïde ; ces effets atteignent un maximum puis un plateau au bout de 3-4 mois.

  Chez la souris, on observe également une hypertrophie hépatique avec cirrhose et chez le lapin des anomalies hématologiques. L’inhalation de 4 mg/L (2 h/j, pendant 10 semaines) entraine l’apparition d’anémie, de lymphopénie et de neutropénie. Chez les jeunes lapins, le développement d’une cataracte bilatérale semble lié à la formation locale de radicaux libres, conséquence de l’inhibition des catalases et de la superoxyde dismutase [21].

  Effets génotoxiques [13]

  In vitro

  Les tests de mutation génique ponctuelle chez les bactéries (Salmonella typhimurium, Bacillus subtilis ou Escherichia coli) sont de façon générale négatifs. Par contre, dans les tests de mutation génique sur cellules de rongeurs, des résultats positifs et négatifs ont été rapportés. L’aminotriazole induit la transformation de cellules embryonnaires chez le hamster syrien, et augmente la fréquence des échanges de chromatides sœurs dans les cellules ovariennes de hamster chinois. Certains essais montrent l’induction d’une réparation de l’ADN.

   

  ln vivo

  Chez la souris, il ne provoque aucune anomalie dans des essais sur cellules somatiques ou germinales : test du micronoyau, essai de dominance létale, mutations récessives liées au sexe ou recherche d’anomalies sur les spermatozoïdes.

  Effets cancérogènes [12, 13, 17, 22]

  Chez le rat, des carcinomes et des adénomes folliculaires de la thyroïde sont observés chez les deux sexes, ainsi qu’une augmentation marginale de la fréquence des adénomes hypophysaires chez les femelles (aux doses les plus fortes soit 10 et 100 mg/kg, durant toute la vie). Chez la souris on décrit, en plus des tumeurs folliculaires de la thyroïde, des tumeurs hépatocellulaires (carcinomes hépatocellulaires, hépatocholangiomes).

  L'aminotriazole induit des tumeurs thyroïdiennes chez les souris et les rats par un mécanisme non génotoxique, qui implique une interférence avec le fonctionnement de la peroxydase thyroïdienne, entraînant une réduction des concentrations circulantes d'hormones thyroïdiennes et une augmentation de la sécrétion de TSH. Il n'est donc pas attendu que l'aminotriazole provoque un cancer de la thyroïde chez les humains exposés à des concentrations qui ne modifient pas l'homéostasie des hormones thyroïdiennes [22].

  L’effet anti-thyroïdien semble être lié à l’inhibition de la peroxydase de la thyroïde, supposée catalyser la fixation de l’iode sur la thyroglobuline et la tyrosine, pour former les hormones thyroïdiennes T3 et T4. Les rats traités par l’aminotriazole présentent un faible niveau sérique de T4 et T3, avec une augmentation parallèle de la TSH, entraînant une augmentation du poids de la thyroïde et du nombre des cellules folliculaires (associée à une augmentation de l’activité mitotique), évoluant vers la malignité. Il faut noter que la cancérisation peut être prévenue, au moins partiellement, par administration d’hormone thyroïdienne ou par hypophysectomie, ces deux procédures conduisant à une diminution du niveau de la TSH.

  Effets sur la reproduction [16]

  Fertilité

  Dans une étude sur 2 générations chez le rat, les plus fortes doses testées (72 jours avant l’accouplement, puis pendant la gestation et l’allaitement, pendant 2 générations), provoquent

  • chez les parents, à partir de 0,9 et 1,2 mg/kg/j (mâles et femelles respectivement) :
    • une baisse de la consommation de nourriture et du poids, des signes cliniques, une augmentation du poids de la thyroïde, de la rate et de l’hypophyse, avec modifications histopathologiques,
    • une augmentation du poids des testicules, de l’épididyme, des vésicules séminales et une diminution du poids des ovaires ;
  • chez les nouveau-nés (5,9 mg/kg/j - mâles ou 7,8 mg/kg/j - femelles), en plus des effets précédents :
    • génération F1 : augmentation du poids de la prostate et de l’utérus, diminution significative des indices d'accouplement et des indices de fertilité, augmentation de la durée de gestation et faible taux d'implantation chez les femelles (génération F0 aussi), diminution significative de la taille moyenne des portées au jour 1,
    • génération F2 : baisse du nombre d'implantations, diminution significative de la taille moyenne des portées aux jours 1, 4 ou 21 après la naissance, baisse du poids corporel des petits F1 et F2 pendant l'allaitement, forte mortalité postnatale.

  À partir de ces effets, la NOAEL est de 0,12 mg/kg/j pour les effets systémiques parentaux et de 0,9 mg/kg pc/j pour les effets sur la reproduction.    

  Une autre étude, menée aussi chez le rat, rapporte en plus une diminution du nombre de femelles présentant un cycle œstral normal (5,3 mg/kg/j, 29 jours avant l'accouplement jusqu'à sevrage des petits de la génération F1).

  Développement

  Des expositions pendant la gestation et après la naissance sont aussi à l’origine d’une diminution du niveau sérique en thyroxine chez les nouveau-nés mâles et femelles (rates gestantes, gavage, 50 mg/kg/j du 7^e jour de gestation au 16^e jour après la naissance) ; le niveau d’expression des gènes associés à la production des hormones thyroïdiennes et du remodelage tissulaire est aussi modifié [19]. Dans les mêmes conditions d’exposition, une augmentation de la progestérone et d’œstradiol est rapportée chez les fœtus mâles au 21^e jour de gestation (50 mg/kg/j) [20].

  L’administration de 80 mg/kg/j (plus forte dose testée, gavage) d’aminotriazole chez le lapin, du 6^e au 18^e jour de la gestation, entraîne une diminution de la consommation alimentaire, une augmentation de la créatine kinase, une diminution du taux des hormones thyroïdiennes T3 et T4 ainsi qu’une hypertrophie folliculaire de la thyroïde. Chez les petits, le poids moyen des portées est diminué et une augmentation des variations du squelette (fusion des sternèbres) est notée ; il n’a pas été observé d’effet tératogène. La dose sans effet maternel est de 5 mg/kg/j.

  Dans une autre étude, également chez le lapin (gavage, 0 - 4 - 40 ou 400 mg/kg/j, du 6^e au 18^e jour de gestation), une augmentation dose dépendante du nombre d'avortements et d'implants non viables est rapportée. À la dose la plus forte, le poids des fœtus est diminué, la fréquence des malformations et le poids de la thyroïde des fœtus augmentent.

  Lors d’autres expériences, pratiquées chez la souris gravide, ces effets n’ont pas été retrouvés et il n’a pas été noté d’augmentation significative du nombre de malformations par rapport aux témoins. Seule une administration sous-cutanée de 215 mg/kg et de 464 mg/kg du 6^e au 14^e jour de gestation chez la souris a été à l’origine d’une mortalité fœtale élevée.

  Effets pertubateurs endocriniens

  L’aminotriazole est classé perturbateur endocrinien de catégorie II dans la liste de l’Anses et de catégorie III dans la base de données DEDuCT.

  Pour plus d’informations, se reporter au paragraphe « Effets perturbateurs endocriniens » de la Fiche Toxicologique 0 [23].

• Toxicité sur l’Homme [18, 22, 24]

  Des irritations cutanées et digestives sont décrites dans les rares cas rapportés d’intoxication aiguë par un mélange d’herbicides. Les études en milieu professionnel ne retrouvent pas d’atteinte de la thyroïde. Aucune donnée n’existe sur les effets mutagènes ou sur la reproduction et celles disponibles concernant les effets cancérogènes sont insuffisantes pour conclure.

  Toxicité aiguë

  La projection oculaire d’une formulation non diluée entraîne une conjonctivite [24].

  Chez une femme âgée de 39 ans, aucun signe clinique n’a été observé après une ingestion volontaire de 20 mg/kg d’un mélange d’aminotriazole et de diuron [18]. Une symptomatologie digestive peut toutefois être rapportée suite à l’ingestion d’aminotriazole. Ainsi, une ingestion volontaire d’un mélange contenant 4 g d’atrazine et 1 g d’aminotriazole, chez un homme de 61 ans, a entraîné des manifestations d’irritation digestive (vomissements, diarrhées, douleurs abdominales) [25].

  En milieu professionnel, l’exposition principale se fait par contact cutané et les symptômes majoritairement décrits sont des dermatites de contact d’irritation. Ces dernières sont rares et modérées. Elles surviennent surtout en cas de contact prolongé [26, 27].

  Un seul cas d’irritation pulmonaire est rapporté chez un homme de 74 ans, suite à la pulvérisation d’un mélange contenant 19 % d’aminotriazole et 17 % de thiocyanate d’ammonium [18].  

  Toxicité chronique

  Un cas de dermatite de contact allergique, touchant le visage, les mains, le dos, les cuisses et les pieds, a été rapporté chez un salarié chargé du désherbage. Des tests épicutanés à l’aminotriazole à 1 % ont retrouvé une réaction vésiculeuse fortement positive à 2 et 4 jours [22].  

  Dans son rapport de 1994, l’OMS décrit deux études, non publiées, menées en milieu professionnel et portant sur les effets de l’aminotriazole sur la fonction thyroïdienne [18]. La première étude a suivi cinq applicateurs exposés pendant dix jours lors de pulvérisations manuelles d’aminotriazole (environ 500 g de matière active pour 100 L d’eau). Les examens cliniques et les dosages hormonaux réalisés avant et après l’exposition n’ont mis en évidence aucune modification de la taille ou de la fonction thyroïdienne. L’exposition cutanée a été estimée à environ 340 mg d’aminotriazole par jour et par travailleur. La seconde étude a évalué la fonction thyroïdienne de cinq salariés ayant participé à la production et au conditionnement de l’aminotriazole pendant une durée comprise entre 3 et 16 ans. Les scintigraphies thyroïdiennes ainsi que les dosages de la triiodothyronine (T3) et de la thyroxine (T4) n’ont révélé aucun signe de dysfonctionnement thyroïdien. Toutefois, la portée de ces résultats est limitée par plusieurs faiblesses méthodologiques, notamment le très faible effectif, l’absence de groupe témoin et une caractérisation incomplète de l’exposition.

  Effets génotoxiques

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de mise à jour de cette partie.

  Effets cancérogènes [22]

  Une étude portant sur la mortalité d’une petite cohorte de travailleurs ayant appliqué différents herbicides (2,4-D, 2,4,5-T, diuron, monuron) et de l’aminotriazole sur les voies ferrées en Suède, a montré une augmentation sta­tistiquement significative de cancers, tous sites confon­dus, parmi les hommes exposés à la fois à l’aminotriazole et aux herbicides chlorophénoxy, mais pas parmi ceux exposés principalement à l’aminotriazole.

  En 2001, le CIRC a placé l’aminotriazole dans le groupe 3 des agents non classés quant à leur potentiel cancérogène pour l’Homme.

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de mise à jour de cette partie.

• Cohérence des réponses biologiques chez l'Homme et l'animal