Paraquat

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [8-12, 14]

  Le paraquat est absorbé par les voies respiratoires,digestives et cutanées chez l'animal.. La pénétration percutanée est faible in vitro (épiderme humain) et l'absorption pulmonaire est considérée comme négligeable lors de l’application en agriculture. La paraquat n’est pas métabolisé. L’élimination se fait par les voies digestives et rénales.

  Chez l'animal

  Absorption

  Chez le rat, l'absorption orale après administration unique d'une faible dose de paraquat (1 mg/kg) par gavage est rapide et faible (environ 10 % avec un pic plasmatique 1 heure après administration). L'administration répétée (1 mg/kg pendant 14 jours) modifie peu le niveau de l'ab­sorption. Lors d'administration unique d'une forte dose (50 mg/kg), on observe une saturation de l'absorption orale chez le mâle.

  Une étude in vitro, sur épiderme humain, montre une faible pénétration percutanée du paraquat (0,5 %).

  Distribution

  Après administration de paraquat radiomarqué, la distri­bution tissulaire est large avec une forte diffusion dans les poumons, les reins et le foie.

  72 heures après administration, la radioactivité résiduelle dans la carcasse et les organes représente moins de 1 % de la radioactivité administrée, et est principalement locali­sée dans les poumons. Cette concentration dans le paren­chyme pulmonaire résulte d'un processus de transport actif du paraquat dans les pneumocytes II.

  Après une administration unique par voie sous-cutanée de 13,4 mg/kg de paraquat radiomarqué, la distribution dans l'organisme est large, principalement dans les reins, les poumons, le cœur, le foie et le cerveau. Des études mécanistiques suggèrent que le paraquat passe la bar­rière hémato-encéphalique par un mécanisme de transport actif d'acides aminés.

  Métabolisme

  Le paraquat est très peu métabolisé chez le rat. Après administration orale d'une faible dose (1 mg/kg) ou d'une forte dose (50 mg/kg) de paraquat radiomarqué, l'excré­tion de la partie absorbée se fait majoritairement sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites consti­tuent moins de 1 % de la dose administrée.

  Par ailleurs, le paraquat subit dans les cellules un cycle d'oxydoréductions qui aboutit à la production d'espèces réactives de l'oxygène à l'origine d'une peroxydation des lipides membranaires et de la consommation du gluta­thion et surtout du NADPH intracellulaires.

  Excrétion

  Après administration orale d'une dose unique de 1 ou 50 mg/kg d'ion paraquat, l'élimination est rapide et se fait majoritairement dans les fèces (plus de 90 % de la dose administrée est éliminée en 72 heures). La faible propor­tion de paraquat absorbée (10 %) est éliminée par voie uri­naire.

  Les études de toxicocinétique issues de la littérature publiée, réalisées chez d'autres espèces indiquent une faible variabilité interespèce.

  Chez l'Homme

  Le paraquat est faiblement (5 %) mais rapidement absorbé par voie digestive ; le pic plasmatique est atteint en 2 à 4 heures. L'absorption cutanée de solutions diluées est faible lorsque le contact est bref et la peau non lésée. L'absorption pulmonaire lors de l'application en agricul­ture est considérée comme négligeable parce que la gra­nulométrie des aérosols produits par les dispositifs de dispersion utilisés ne permet pas de pénétration du para­quat dans le poumon profond. La cinétique plasmatique est bi-exponentielle avec une demi-vie de distribution de 5 heures et une demi-vie d'élimination de 84 heures. Le paraquat n'est pas métabolisé. L'élimination est digestive (cycle entéro-hépatique possible) et rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Le dosage du paraquat urinaire en fin de poste et fin de semaine peut être utile pour apprécier l'intensité de l'ex­position en milieu professionnel, ce d'autant que le pas­sage percutané est non négligeable. Ce paramètre est absent des urines des sujets non exposés.

  Le dosage du paraquat sanguin n'est pas utilisé lors d'ex­positions chroniques mais est utile lors d'intoxication aiguë ; il a alors une valeur pronostique.

  Il n'existe pas de valeur guide pour ces paramètres.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [8-11]

  Le paraquat est toxique par voie orale et par voie cutanée et très toxique par inhalation, les poumons sont le princi­pal organe cible. Il est irritant cutané et oculaire, et n’est pas sensibilisant par contact cutané.

  Toxicité systémique

  Le paraquat est toxique par voie orale, les DL50 sont com­prises entre 30 et 300 mg/kg chez l'animal (rat, souris, lapin, cochon d'Inde, poulet, chat et singe). Les organes cibles identifiés chez le rat, chez lequel les DL50 sont de 93,4 mg/kg et 113,5 mg/kg chez la femelle et le mâle respectivement, sont les poumons, le foie et le tractus gastro-intestinal.

  Dans une étude chez le rat, la DL50 par voie cutanée est supérieure à 660 mg/kg. À cette dose, une forte irritation cutanée au lieu d'application a été observée mais aucun décès ni signe clinique de toxicité générale n'ont été rap­portés.

  Dans d'autres études, les DL50 par voie cutanée avoisi­nent les 200 mg/kg, ce qui a conduit à classer le paraquat comme toxique par voie cutanée.

  Le paraquat est très toxique par inhalation. La CL50 chez le rat est comprise entre 0,6 et 1,4 mg/L pour une exposi­tion de 4 heures. Une irritation du tractus respiratoire a été observée à toutes les doses testées ainsi que des lésions pulmonaires et le décès de tous les animaux expo­sés à la dose supérieure (1,4 mg/L).

  Irritation

  Chez le lapin, le paraquat est irritant pour la peau et pour les yeux.

  Sensibilisation

  Le paraquat n'est pas sensibilisant par contact cutané dans un test de Magnusson & Kligman réalisé chez le cobaye.

  Toxicité subchronique, chronique [8-11]

  Lors des études expérimentales relatives à la toxicité sub­chronique et chronique du paraquat par voie orale, les principaux organes cibles sont les poumons, les yeux et les reins.

  Des études de toxicité à court et moyen terme via l'ali­mentation, réalisées chez le rat, la souris et le chien ont mis en évidence une diminution du gain de poids corporel et des lésions pulmonaires (hypertrophie de l'épithélium alvéolaire) chez toutes les espèces pour une exposition de 90 jours, à partir de 14,2 mg/kg/j chez le rat, 25,9 mg/kg/j chez la souris et de 1,75 mg/kg/j chez le chien.

  Les doses sans effet toxique pour une exposition de 90 jours sont de 4,74 mg/kg/j chez le rat, de 8,33 mg/kg pc/j chez la souris et de 0,55 mg/kg/j chez le chien.

  Dans une étude de 1 an via l'alimentation chez le chien, une hypertrophie de l'épithélium alvéolaire est également observée à partir de 0,93 mg/kg/j associée à d'autres lésions pulmonaires (inflammation granulomateuse et érythrophagocytose dans les ganglions lymphatiques bronchiaux), à cette dose sont de plus notés un érythème lingual et une augmentation des phosphatases alcalines. À la dose maximale testée (1,51 mg/kg/j), les lésions pul­monaires sont plus sévères et des signes cliniques respira­toires (hyperpnée, murmure vésiculaire augmenté) sont également observés.

  La dose sans effet toxique issue de cette étude est de 0,45 mg/kg/j.

  Dans une étude vie durant chez le rat, via l'alimentation (dose maximale testée 7,5 mg/kg/j), des cataractes ainsi que des lésions pulmonaires non néoplasiques (hyperpla­sies adénomateuses localisées et fibrose interstitielle) sont observées à partir de 3,75 mg/kg/j. À la plus forte dose, une diminution de la consommation alimentaire et une augmentation du poids relatif des poumons sont également observées dans les deux sexes ainsi qu'une augmentation des hydrocéphalies chez les femelles sacri­fiées en fin d'étude.

  La dose sans effet toxique issue de cette étude est de 1,25 mg/kg/j.

  Dans une seconde étude de 2 ans chez le rat, via l'alimen­tation (dose maximale testée 11,1 mg/kg/j), des cataractes et des lésions pulmonaires sont également observées aux deux plus fortes doses.

  La dose sans effet toxique établie dans cette étude est de 0,77 mg/kg/j chez le mâle et 0,97 mg/kg/j chez la femelle.

  Chez la souris, l'administration de paraquat vie durant, via l'alimentation, entraîne des effets rénaux (lésions des tubules proximaux et dilatation du bassinet) aux deux plus fortes doses (5,6 et 18,7 mg/kg/j). À la plus forte dose, des lésions pulmonaires sont également observées.

  La dose sans effet toxique déterminée dans cette étude est de 1,5 mg/kg/j.

  Des études mécanistiques ont montré que la toxicité du paraquat repose sur un stress oxydant. Le paraquat subit des réactions d'oxydoréduction qui provoquent d'une part, la transformation de l'oxygène moléculaire en anion superoxyde, à l'origine de lésions cellulaires par peroxyda­tion des lipides membranaires et d'autre part, une déplé­tion du NADPH cellulaire. D'autres études ont permis d'expliciter la concentration du paraquat dans les pou­mons. Il s'agit d'un mécanisme de transport actif des poly­amines dans les pneumocytes II, ce qui fait du poumon l'organe cible principal du paraquat.

  Après exposition au paraquat par voie cutanée pendant 3 semaines (6 heures par jour, 7 jours par semaine), la dose sans effet toxique a été fixée à 1,15 mg/kg/j. À partir de 2,6 mg/kg/j, des irritations cutanées sont observées au site d'administration. Aucun signe de toxicité systémique n'a été noté jusqu'à la dose maximale testée de 6 mg/kg/j.

  Une étude de toxicité par inhalation a été réalisée chez le rat. Après 3 semaines d'exposition au paraquat (6 heures par jour, 5 jours par semaine), la dose sans effet toxique est de 0,01 µg/L. Une exposition à la dose intermédiaire (0,1 µg/L) entraîne des lésions histopathologiques de l'ap­pareil respiratoire supérieur (ulcération, inflammation et kératinisation du larynx) de tous les animaux testés. À la dose supérieure (0,5 µg/L), une atteinte de l'épithélium alvéolaire est également observée chez la plupart des ani­maux.

  Effets génotoxiques [8-11]

  Des résultats positifs sont observés in vitro et in vivo à fortes doses, le paraquat n'apparaît génotoxique in vivo qu'au-delà d'un seuil où les mécanismes de défense cellu­laire sont saturés.

  In vitro

  Des résultats négatifs sont obtenus dans des tests de mutation génique sur bactéries (Salmonella typhimurium et Escherichia coli) avec et sans activation métabolique. Un test de mutation génique sur cellules de lymphomes de souris montre des résultats équivoques. Un test de syn­thèse non programmée de l'ADN (UDS) sur hépatocytes de rat est négatif avec ou sans activation métabolique. Des résultats positifs sont observés, à des concentrations cytotoxiques, dans un test d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains et dans un test d'échange des chromatides sœurs sur fibroblastes pulmonaires de hamster chinois.

  In vivo

  Des résultats négatifs sont obtenus dans un test du micronoyau sur moelle osseuse de souris après adminis­tration orale. D'autres tests du micronoyau ont donné des résultats positifs après administration intrapéritonéale à forte dose.

  Un test cytogénétique sur cellule de moelle osseuse de rat s'est avéré négatif ainsi qu'un test de synthèse non pro­grammée de l'ADN (UDS) sur hépatocytes de rat.

  Un test de mutation dominante létale chez la souris s'est également avéré négatif.

  Au regard de ces résultats, le paraquat peut induire des dommages chromosomiques. Ces effets sont imputés au stress oxydant induit par le paraquat. À forte concentra­tion, les mécanismes de défense cellulaire sont saturés, il y a un excès d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) qui réagissent avec les différents substrats biologiques dont l'ADN. Pour ce mode d'action génotoxique, un seuil est admis en deçà duquel les ERO sont rapidement détoxifiées.

  Effets cancérogènes [8-11]

  Le paraquat n’apparaît pas comme étant cancérogène chez le rat et la souris.

  Chez le rat, dans trois études, l'administration de para­quat vie durant via l'alimentation (dose maximale testée 11,1 mg/kg/j) n'a pas mis en évidence d'effet cancéro­gène. De même, aucun effet néoplasique n'a été observé dans deux études vie durant, via l'alimentation, chez la souris (dose maximale testée 18,7 mg/kg/j).

  Effets sur la reproduction [8-11]

  Le paraquat n’entraîne pas de modification des paramètres de la reproduction et n’est pas tératogène. Des effets fœtotoxiques sont observés uniquement en présence de toxicité maternelle.

  Fertilité

  Trois études sur 3 générations chez le rat via l'alimenta­tion ont été réalisées. Les paramètres de la reproduction n'ont pas été modifiés jusqu'à la dose maximale testée de 25,3 mg/kg/j. À cette dose, une forte toxicité systémique est observée chez les parents (augmentation de la morta­lité, diminution du poids corporel, détresse respiratoire, lésions pulmonaires sévères) et les descendants (baisse du poids corporel et retards d'ossification). Aux doses intermédiaires, des lésions pulmonaires sont observées (histiocytose alvéolaire localisée, hyperplasie de l'épithé­lium alvéolaire).

  La dose sans effet toxique pour les parents et les descen­dants la plus faible issue de ces études est de 1,67 mg/kg/j.

  Développement

  Dans deux études de toxicité sur le développement réali­sées chez le rat, par gavage, le paraquat ne s'est pas avéré tératogène.

  Dans une première étude, une toxicité fœtale (diminution du poids corporel, retard d'ossification) est observée en présence de toxicité maternelle (diminution du poids cor­porel, signes cliniques) aux deux plus fortes doses (4 et 10 mg/kg/j). Les doses sans effets toxiques pour les mères et pour le développement sont toutes deux fixées à 1 mg/kg/j.

  Dans une seconde étude, des effets fœtotoxiques (dimi­nution du poids corporel et augmentation de la mortalité fœtale) sont observés en présence de toxicité maternelle (diminution du gain de poids corporel) à la dose maximale testée de 8 mg/kg/j.

  La dose sans effet toxique pour les mères et pour le déve­loppement est de 3 mg/kg/j.

  Chez la souris, deux études de toxicité sur le développe­ment par gavage n'ont montré d'effet fœtal (diminution du poids corporel fœtal, retard d'ossification notamment de l'astragale, augmentation des altérations squelet­tiques) qu'en présence de toxicité maternelle.

  Les doses sans effet toxique pour les mères et pour le développement les plus basses issues de ces études sont de 1 mg/kg/j.

  Neurotoxicité [12, 13]

  La toxicité du paraquat pour le système nerveux dopami­nergique a été démontrée dans de nombreuses études chez l’animal. Une exposition des organismes en développe­ment peut entraîner des effets cliniques à l’âge adulte.

  Bien qu'aucun effet neurotoxique n'ait été observé dans les tests expérimentaux réglementairement exigés, de nombreuses études in vitro et in vivo ont mis en évidence une neurotoxicité du paraquat sur le système dopaminer­gique.

  Le paraquat a été plus spécifiquement étudié comme une étiologie possible de maladie de Parkinson, en raison d'une structure chimique proche de la méthylphényltétrahydropyridine (MPTP), substance chimique connue comme pouvant induire un syndrome parkinsonien. Bien que le paraquat et le MPTP aient une structure chimique similaire, ils ne partagent cependant pas le même mode d'action.

  Dans une étude réalisée chez des souris mâles, l'adminis­tration de paraquat (doses testées 0,07 et 0,36 mg/kg/j) au 10^e et au 11^e jour après la naissance par voie orale n'a entraîné aucune toxicité systémique ni incidence sur le gain de poids. À l'âge de 2 et 4 mois, une baisse de l'acti­vité générale est observée aux deux doses testées. Les teneurs en dopamine dans les structures nigro-striées sont diminuées à la plus forte dose, alors que l'adminis­tration de paraquat ne modifie pas les teneurs en séroto­nine.

  Dans une autre étude, l'administration intrapéritonéale de 0,3 mg/kg/j de paraquat entre le 5^e et le 19^e jour après la naissance entraîne une diminution du nombre des neurones dopaminergiques et une baisse des teneurs en dopamine sans affecter les teneurs en sérotonine. Dans cette étude, il a été de plus montré que l'exposition com­binée de paraquat et de manèbe (fongicide) produit un effet synergique au niveau des structures nigro-striées. Ainsi, des expositions à faible dose sur de jeunes souris ont engendré des symptômes et des lésions neurolo­giques à l'âge adulte.

  Le stress oxydant, induit par le paraquat, produit des espèces réactives de l'oxygène qui seraient à l'origine de l'apoptose des neurones des structures nigro-striées. La présence de fer en quantité plus importante dans les neurones dopaminergiques serait responsable de la mort sélective de ces derniers.

  Sur la base de ces résultats expérimentaux, certains auteurs considèrent le paraquat comme une étiologie possible de maladie de Parkinson chez l'homme.

• Toxicité sur l’Homme

  Le paraquat est une substance très irritante pour la peau, les phanères et les muqueuses, mais provoque surtout des intoxications aiguës souvent mortelles du fait d'une atteinte pulmonaire irréversible.

  Les données publiées concernent les effets rapportés chez l'homme lors de l'exposition aux préparations commer­ciales. La présence de co-formulants dans les préparations est susceptible de modifier sensiblement le profil toxico­logique observé chez l'animal à partir des études effec­tuées sur la substance active seule.

  Toxicité aiguë [15, 16]

  Exposition par inhalation

  L'inhalation aiguë d'aérosols de paraquat lors de l'épan­dage n'est jamais responsable d'une intoxication systé­mique notable. En revanche des signes d'irritation des voies aériennes supérieures, épistaxis, douleurs buccopharyngées et toux sont rapportés dans la littérature.

  Exposition par contact cutané

  Le contact prolongé de solutions concentrées avec la peau peut provoquer des brûlures caustiques ; quand la peau est lésée, le passage systémique important est susceptible d'entraîner une intoxication grave.

  Un ramollissement des ongles, une décoloration, l'appari­tion de stries blanchâtres et une chute de l'ongle sans repousse ont été rapportés lors d'une exposition profes­sionnelle à des solutions concentrées de l'association paraquat-diquat.

  Exposition oculaire

  L'exposition oculaire peut entraîner larmoiement et conjonctivite de gravité mineure, si un lavage prolongé est rapidement mis en œuvre ; des cas d'inflammation oculaire sévère d'apparition retardée ont été observés avec des produits associant le paraquat et le diquat.

  Exposition par voie orale

  Le paraquat possède une toxicité systémique extrême­ment élevée par ingestion. Les organes cibles sont le rein, le foie et de façon retardée le poumon. L'atteinte caus­tique gastro-intestinale, se manifestant par des vomisse­ments et une diarrhée, des ulcérations des muqueuses constitue les premiers signes. S'installent ensuite une insuffisance rénale, une atteinte hépatique, des troubles du rythme cardiaque, un coma. Le décès survient dans un tableau de défaillance multiviscérale. Si le sujet survit à la phase aiguë, une fibrose pulmonaire se développe pro­gressivement dans les 2 à 4 semaines suivant le début de l'intoxication, entraînant une hypoxie mortelle.

  Toxicité chronique [15, 17, 18]

  Des dermatites de contact ainsi qu'une atrophie unguéale ont été décrits lors d'expositions professionnelles répé­tées. Un cas de photosensibilisation au paraquat, docu­menté par des tests épicutanés, a été observé chez un agriculteur ; la dermatose s'accompagnait d'une hyperéo­sinophilie et d'une élévation des enzymes hépatiques ; l'arrêt de l'exposition a permis une guérison complète et la réutilisation ultérieure de paraquat a entraîné une rechute immédiate de la dermatose et de l'hépatite.

  Des épistaxis fréquentes, des douleurs pharyngées traduisent l'irritation des voies aériennes supérieures. Plusieurs études épidémiologiques suggèrent un lien entre l'exposition professionnelle au paraquat chez les agriculteurs et la survenue de maladie de Parkinson ou de syndromes parkinsoniens ; cependant ces études com­portent de nombreuses limites, comme la difficulté à mesurer l'exposition, la co-exposition à de multiples produits, la prise en compte de facteurs de confusion.

  Effets génotoxiques

  Pas de donnée.

  Effets cancérogènes

  Pas de donnée.

  Effets sur la reproduction

  Pas de donnée.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal