Biotox Phtalate de bis(2-éthylhexyle)

5oxo-MEHP total urinaire : 28,9 µg/g de créatinine (18,5 µg/L) (95^ème percentile chez les adultes de la population générale âgés de 18 à 74 ans), étude Esteban 2014-2016 [11]

5oxo-MEHP total urinaire : 11,3 µg/g de créatinine (15 µg/L) (95^ème percentile chez les adultes de plus de 20 ans), NHANES 2017-2018 [G2]

5oxo-MEHP total urinaire : valeur BEI, voir "Renseignements utiles pour le choix d’un IBE" [G3]

5oxo-MEHP + 5OH-MEHP totaux urinaires : 500 µg/L pour les adultes (y compris les femmes en âge de procréer) (Valeur HBM-GV_GenPop, projet HBM4EU 2017) [5]

Toxicocinétique - Métabolisme [1, 2]

Le phtalate de bis(2-éthylhexyle) (DEHP) peut être absorbé par voies respiratoire, digestive (pour plus de 70 %) et cutanée (pour environ 2 %). L’exposition professionnelle se fait principalement par voie respiratoire, sous la forme d’aérosol.

Il n’y a pas de données fiables chez l’homme sur la distribution du DEHP dans les tissus autres que le sang.

La première étape du métabolisme du DEHP est un clivage hydrolytique en mono(2-éthylhexyl)phtalate (MEHP) et 2-éthylhexanol, ce dernier étant rapidement oxydé en acide 2-éthylhexanoïque (2-EHA). L’hydrolyse de la fonction ester est catalysée par différentes carboxyestérases (y compris des lipases) présentes dans divers tissus incluant le pancréas, la muqueuse intestinale, le foie, les reins, les poumons, la peau et le sang. Le MEHP est par la suite oxydé (par des cytochromes P450) en plusieurs métabolites et, dans une moindre mesure, hydrolysé en acide ortho-phtalique. L’oxydation en différentes positions de la chaîne aliphatique latérale donne lieu à des dérivés hydroxylés puis carboxylés et cétones, notamment : mono(2-éthyl-5-hydroxyhexyl)phtalate (5OH-MEHP), mono(2-éthyl-5-oxo-hexyl)phtalate (5oxo-MEHP),  mono(2-éthyl-5-carboxypentyl)phtalate (5cx-MEPP), mono(2-carboxyméthyl-hexyl)phtalate (2cx-MMHP). Les métabolites oxydés du DEHP peuvent être conjugués à l’acide glucuronique.

Les métabolites sont éliminés pour une grande partie dans les urines. Dans une étude réalisée chez des volontaires, 47,1 % en moyenne de la dose ingérée (fraction d’excrétion molaire) étaient excrétés sous forme de MEHP et 3 métabolites secondaires dans les 48 heures après l’ingestion : MEHP (6,3 %), 5OH-MEHP (15,6 %), 5oxo-MEHP (11,3 %), 5cx-MEPP (13,9 %) (20 volontaires ayant reçu chacun une dose orale de DEHP de 2,8 mg soit environ 47 µg/kg de poids corporel et de 0,31 mg lors de deux périodes étudiées) [3]. Des fractions d’excrétion similaires ont été observées dans une autre étude par voie orale chez des volontaires : 61,7 % au total sous forme de MEHP et 4 métabolites secondaires 46 heures après l’ingestion : MEHP (7,1 %), 5OH-MEHP (18,8 %), 5oxo-MEHP (16,6 %), 5cx-MEPP (15,9 %), 2cx-MMHP (3,4 %) (4 volontaires, dose orale de 50 µg de DEHP/kg de poids corporel). Les demi-vies d’élimination urinaire moyennes étaient de 3,5 heures pour le MEHP ; 6,5 et 6,6 heures pour le 5OH-MEHP et le 5oxo-MEHP respectivement ; 8,9 et 21,4 heures pour le 5cx-MEPP et le 2cx-MMHP respectivement [4].

Indicateurs biologiques d'exposition

Les 5cx-MEPP, 5OH-MEHP et 5oxo-MEHP totaux urinaires (après hydrolyse de la fraction conjuguée) en fin de poste peuvent être proposés pour la surveillance biologique de l'exposition au DEHP. Il s’agit des 3 métabolites secondaires majoritaires du DEHP. Les études en milieu professionnel concernant ces métabolites sont peu nombreuses.

Le 5cx-MEPP total urinaire a été sélectionné [2, 5] comme indicateur biologique de l’exposition professionnelle au DEHP en raison des données d’une étude de terrain en France ayant établi une corrélation entre les concentrations atmosphériques de DEHP avec une médiane de 0,04 mg/m3 (0,002 à 1,13 mg/m³) et les concentrations urinaires de 5cx-MEPP en fin de poste (coefficient de corrélation de 0,41) [2], d’après des données non publiées de Gaudin et al. L’Anses a estimé que la cinétique d’élimination urinaire du 5cx-MEPP pouvait entraîner une très légère accumulation au cours de la semaine.

Le MEHP total urinaire, métabolite primaire, est excrété en quantité plus faible, avec une demi-vie d’élimination plus courte qui le rend inadapté à rendre compte de l’exposition de toute une journée de travail. La variabilité interindividuelle est plus importante que pour les métabolites secondaires (31% versus 20-25%) [3].  De plus, il existe un risque de surestimation de l'exposition en raison de la formation possible de MEHP à partir du DEHP durant la phase pré-analytique ou sous certaines conditions ambiantes, via divers processus hydrolytiques.

Le 2cx-MMHP total urinaire pourrait être un indicateur intéressant en raison de sa demi-vie d’élimination de 21 heures mais les données sont insuffisantes.

Des valeurs biologiques d'interprétation pour les travailleurs ont été proposées certains métabolites du DEHP :

• Pour le 5cx-MEPP total urinaire en fin de poste : une valeur HBM-GV_Worker (projet HBM4EU 2017) de 620 µg/L (620 µg/g de créatinine) a été proposée [5, 6]. Cette valeur a été dérivée à partir de la dose maximale sans effet néfaste observé (NOAEL) de 5,8 mg/kg pc/j pour les effets testiculaires dans une étude par voie orale chez l’animal [7], en prenant en compte la fraction d’excrétion du 5cx-MEPP déterminée expérimentalement chez des volontaires [3].
• Pour la somme des métabolites MEHP + 5OH-MEHP + 5oxo-MEHP + 5cx-MEPP totaux urinaires (après hydrolyse) en fin de poste, après plusieurs postes, une valeur BLW de 4 mg/g de créatinine a été proposée par la Commission allemande DFG, en l’absence de données permettant de proposer une valeur BAT [8]. Elle est dérivée à partir de la dose journalière de DEHP équivalente à une exposition à 2 mg de DEHP/m³ moyennée sur 8 heures (valeur MAK), en prenant en compte des données toxicocinétiques issues d’études réalisées chez un seul volontaire [9, 10].

Des valeurs biologiques d’imprégnation en population générale adulte sont également disponibles pour certains métabolites, correspondant au 95^ème percentile des concentrations de ces métabolites observées dans des études en population générale en France (étude Esteban 2014-2016) [11] et aux Etats-Unis (étude NHANES 2017-2018) [G1] (voir rubrique correspondante Renseignements utiles pour le dosage). Il est à noter que les valeurs BEI de l’ACGIH [G3] pour le MEHP, le 5OH-MEHP, le 5oxo-MEHP et le 5cx-MEPP totaux urinaires, basées également sur les données de l’étude NHANES citées ci-dessus et la valeur VBR (valeur biologique de référence) de l’Anses [2] pour le 5cx-MEPP total urinaire basée sur des données plus anciennes de la même étude ne sont pas mentionnées.

Des valeurs sanitaires pour différentes catégories de la population générale ont également été dérivées :

• Valeurs HBM-GV_GenPop (projet HBM4EU 2017) de 570 µg/L pour la somme de 5cx-MEPP + 5OH-MEHP urinaires et de 500 µg/L pour la somme de 5oxo-MEHP + 5OH-MEHP urinaires pour les adultes (y compris les femmes en âge de procréer [5, 6]. Ces valeurs ont été dérivées à partir de la dose journalière admissible TDI de 50 µg/kg pc/j (ECHA 2005), en prenant en compte les fractions d’excrétion des métabolites déterminées expérimentalement chez des volontaires [3].

Précédemment, d’autres valeurs sanitaires ont été proposées, établies à partir de cette même TDI et de données toxicocinétiques issues d’études réalisées chez un seul volontaire [9, 10] : valeurs HBM-I pour la somme 5oxo-MEHP + 5OH-MEHP urinaires de 200 µg/L chez les femmes en âge de procréer et de 500 µg/L chez le reste de la population générale (UBA, 2007) [G4] et équivalents biométrologiques (BEs) pour différentes sommes de métabolites du DEHP [12].

Données de la littérature

En France, le MEHP et le 5cx-MEPP notamment ont été mesurés en fin de poste chez des travailleurs de 6 entreprises exposés au DEHP dans différents secteurs : production de granulés PVC, entreprise 1 (n=41 ; 5cx-MEPP 166,4 µg/L ; MEHP 52 µg/L), entreprise 2 (n=41 ; 5cx-MEPP 166,4 µg/L ; MEHP 52 µg/L), préparation et application de plastisols (n=25 ; 5cx-MEPP 103,7 µg/L ; MEHP 55,9 µg/L), fabrication de papiers peints vinyliques (n=78 ; 5cx-MEPP 134,6 µg/L ; MEHP 41,9 µg/L), moulage de polymères (n=41 ; 5cx-MEPP 34,3 µg/L ; MEHP 18,3 µg/L) et production de DEHP (n=43 ; 5cx-MEPP 18,8 µg/L ; MEHP 5,6 µg/L) [13].

Dans une étude réalisée aux Etats-Unis, le MEHP et trois métabolites secondaires ont été mesurés simultanément en fin de poste dans les urines de travailleurs exposés au DEHP dans 4 secteurs d’activité : production de film PVC (n=25 ; 5cx-MEPP 283 µg/L ; 5OH-MEHP 282 µg/L ; 5oxo-MEHP 148 µg/L ; MEHP 37,3 µg/L), production de granulés PVC (n=12 ; 5cx-MEPP 391 µg/L ; 5OH-MEHP 289 µg/L ; 5oxo-MEHP 200 µg/L ; MEHP 29,2 µg/L), fabrication de bottes en caoutchouc (n=21 ; 5cx-MEPP 132 µg/L ; 5OH-MEHP 106 µg/L ; 5oxo-MEHP 70 µg/L ; MEHP 12,5 µg/L) et de tuyaux  (n=25 ; 5cx-MEPP 51,4 µg/L ; 5OH-MEHP 34,3 µg/L ; 5oxo-MEHP 21,1 µg/L ; MEHP 7,6 µg/L) [14].

Interférences - Interprétation

Les échantillons urinaires doivent être conservés au frais, après leur recueil, pour éviter toute dégradation et congelés le plus vite possible à - 20°C. La congélation nécessite l’utilisation de flacons en polyéthylène ou polypropylène.

Dans l'interprétation des résultats, on tiendra compte de l'alimentation qui est une des sources principales de DEHP dans la population générale (emballages plastifiés et chauffés).

1. ATSDR (2022). Toxicological Profile for Di(2-Ethylhexyl)Phthalate (DEHP). ATSDR, 2022 (https://www.atsdr.cdc.gov/).
2. Anses (2016). Valeurs limites d'exposition en milieu professionnel. Évaluation des indicateurs biologiques et recommandation de valeurs biologiques de référence pour le di(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP). Avis de l'Anses. Rapport d'expertise collective. Anses, 2016 (https://www.anses.fr/fr/content/les-valeurs-de-reference).
3. Anderson WA, Castle L, Hird S, Jeffery J, Scotter MJ. A twenty-volunteer study using deuterium labelling to determine the kinetics and fractional excretion of primary and secondary urinary metabolites of di-2-ethylhexylphthalate and di-iso-nonylphthalate. Food Chem Toxicol. 2011 ; 49(9) : 2022-9.
4. Mittermeier A, Völkel W, Fromme H. Kinetics of the phthalate metabolites mono-2-ethylhexyl phthalate (MEHP) and mono-n-butyl phthalate (MnBP) in male subjects after a single oral dose. Toxicol Lett. 2016; 252: 22-8.
5. Apel, P., Ougier, E., 2017. 1st Substance-Group Specific Derivation of EU-wide Health-Based Guidance Values. Deliverable Report D5.2 of the HBM4EU Project Co-funded under H2020.
6. Lange R, Apel P, Rousselle C, Charles S, Sissoko F, Kolossa-Gehring M, Ougier E. The European Human Biomonitoring Initiative (HBM4EU): Human biomonitoring guidance values for selected phthalates and a substitute plasticizer. Int J Hyg Environ Health. 2021; 234: 113722.
7. David RM, Moore MR, Finney DC, Guest D. Chronic toxicity of di(2-ethylhexyl)phthalate in rats. Toxicol Sci. 2000; 55(2): 433-43.
8. DFG (2019). Rettenmeier AW, Drexler H, Hartwig A, MAK Commission. Di(2‐ethylhexyl) phthalate (DEHP). Assessment Values in Biological Material – Translation of the German version from 2018. MAK Collect Occup Health Saf. Weinheim: Wiley-VCH; 2019; 4(2): 906–920.
9. Koch HM, Bolt HM, Angerer J. Di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) metabolites in human urine and serum after a single oral dose of deuterium-labelled DEHP. Arch Toxicol. 2004; 78(3): 123-30.
10. Koch HM, Bolt HM, Preuss R, Angerer J. New metabolites of di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) in human urine and serum after single oral doses of deuterium-labelled DEHP. Arch Toxicol. 2005; 79(7): 367-76.
11. SpF (2019). Imprégnation de la population française par les phtalates. Programme national de biosurveillance, Esteban 2014-2016. Saint-Maurice : Santé publique France, 2019. 51 p. (www.santepubliquefrance.fr).
12. Aylward LL, Hays SM, Gagné M, Krishnan K - Derivation of Biomonitoring Equivalents for di(2-ethylhexyl)phthalate (CAS No. 117-81-7). Regul Toxicol Pharmacol. 2009; 55 (3) : 249-58.
13. Gaudin R, Marsan P, Ndaw S, Robert A, Ducos P - Biological monitoring of exposure to di(2-ethylhexyl) phthalate in six French factories: a field study. Int Arch Occup Environ Health. 2011; 84 (5): 523-31.
14. Hines CJ, Nilsen Hopf NB, Deddens JA, Calafat AM et al. - Urinary phthalate metabolite concentrations among workers in selected industries: a pilot biomonitoring study. Ann Occup Hyg. 2009; 53 (1) : 1-17.

1. List of MAK and BAT Values. Permanent Senate Commission for the Investigation of Health Hazards of Chemical Compounds in the Work Area. Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) (https://www.dfg.de/en/about-us/statutory-bodies/senate/health-hazards).

2. National Report on Human Exposure to Environmental Chemicals. Biomonitoring Data Tables for Environmental Chemicals. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (https://www.cdc.gov/exposurereport/).

3. TLVs and BEIs based on the documentation of the threshold limit values for chemical substances and physical agents and biological exposure indices. 2025. Cincinnati : ACGIH ; 2023 : 279 p.

4. UBA (Agence de l'environnement allemande), Human Biomonitoring (HBM) Commission Reference and HBM Values (https://www.umweltbundesamt.de/en/topics/health/commissions-working-groups/human-biomonitoring-commission/reference-hbm-values).