Biotox Phtalate de bis(2-éthylhexyle)

---------valeur non déterminée---------

Toxicocinétique - Métabolisme

Il existe une mention de la DFG signalant le risque de passage percutané.

Le DEHP pénètre dans l'organisme essentiellement par inhalation (pour plus de 75 %) mais aussi faiblement par voie cutanée (pour 2 à 5 %) ; l'absorption digestive est rapide et importante (de l'ordre de 50 à 75 %).

Le DEHP se distribue dans le foie, le rein, les testicules et le sang.

Le métabolisme du DEHP aboutit à la formation d'une vingtaine de métabolites. Le DEHP est d'abord hydrolysé (par des estérases ou lipases lors d'une ingestion) avec formation du mono(2-éthylhexylphtalate) (MEHP), métabolite majoritaire dans le sang, et du 2-éthylhexanol, lui-même étant rapidement hydrolysé en acide 2-éthylhexanoïque (2-EHA). Puis le MEHP est oxydé en différents métabolites et dans une moindre mesure hydrolysé en acide ortho-phtalique. Le métabolisme oxydatif débute par une hydroxylation de la chaîne éthylhexyl en différentes positions ; il se forme alors des alcools primaires ou secondaires qui sont ensuite oxydés en acides carboxyliques.

Quatre métabolites secondaires du MEHP sont retrouvés dans le sang, chez l'homme : le mono(5-carboxy-2-éthylpentyl)phtalate (5cx-MEPP), le mono(2-éthyl-5-hydroxyhexyl)phtalate (5OH-MEHP), le mono(2-éthyl-5-oxo-hexyl)phtalate (5oxo-MEHP) et le mono(2-carboxyméthyl)hexylphtalate (2cx-MMHP). Ces métabolites sont excrétés sous forme conjuguée à l'acide glucuronique pour environ 60 %.

Sous sa forme libre, le DEHP a une demi-vie sanguine courte de l'ordre de 28 minutes ; le MEHP a une première demi-vie sanguine d'environ 30 minutes et une seconde demi-vie supérieure à 3 heures. Les métabolites (5oxo-MEHP, 5OH-MEHP, 5cx-MEPP) ont des demi-vies sanguines comprises entre 2 et 2,5 heures tandis que le 2cx-MMHP présente une demi-vie dans le sang plus longue, d'environ 5 heures.

Les métabolites sont éliminés pour une grande partie dans les urines, avec une cinétique d'élimination biphasique : une première demi-vie de 2 à 3 heures pour les 5 métabolites et une seconde demi-vie de 5 heures pour le MEHP, de 10 heures pour les 5oxo-MEHP et 5OH-MEHP, de 12 à 15 heures pour le 5cx-MEPP et de 24 heures pour le 2cx-MMHP. Une étude sur volontaires a montré que 74,2 % de la dose de DEHP ingérée sont éliminés sous la forme des 5 métabolites : MEHP (7,3 %), 5OH-MEHP (24,7 %), 5oxo-MEHP (14,9 %), 5cx-MEPP (21,9 %) et 2cx-MMHP (5,4 %) ; d'autres auteurs retrouvent de 10 à 25 % de la dose ingérée dans les urines.

Substances à doser - Moment du prélèvement

Le dosage du MEHP urinaire en fin de poste de travail et/ou fin de semaine peut être proposé pour le suivi biologique des expositions en milieu professionnel. Ce paramètre est spécifique d'une exposition au DEHP. Il présente cependant une variabilité interindividuelle de l'ordre de 30 %, supérieure à celle des métabolites secondaires ; il peut être utile de le compléter par un dosage en début de poste et début de semaine pour prendre en compte les apports extraprofessionnels. De plus, il existe un risque de surestimation de l'exposition en raison de la transformation possible du DEHP en MEHP au moment du prélèvement. Une corrélation avec l'intensité de l'exposition des jours précédents a été montrée par certains auteurs.

La Commission allemande propose une valeur BLW de 4 mg/g. de créatinine pour la somme des métabolites MEHP + 5OH-MEHP + 5oxo-MEHP + 5cx-MEPP urinaires (après hydrolyse) en fin de poste, après plusieurs postes.

Dans une étude récente française chez les salariés de 6 entreprises professionnellement exposés au DEHP, des concentrations médianes de MEHP en fin de poste de 29 µg/L (18 µg/g. de créatinine) sont notées avec des variations importantes en fonction des secteurs d'activité : les médianes les plus élevées 55,9 - 52 et 41,9 µg/L (soit 41 - 39,5 et 25,9 µg/g. de créatinine) sont rapportées dans le secteur de l'application de plastisols, la production de granulés à base de DEHP et la fabrication de papiers peints vinyliques respectivement ; des médianes plus basses 18,3 et 5,6 µg/L (soit 12,4 et 4,9 µg/g. de créatinine) sont observées dans le moulage de polymères et la production de DEHP respectivement. L'INRS a proposé pour le MEHP urinaire une valeur guide de 250 µg/L en fin de poste (100 µg/g. de créatinine), valeur basée sur le 95^ème percentile des 259 concentrations urinaires dans cette étude.

Le dosage du 5cx-MEPP urinaire en fin de poste de travail (ou fin de période d'exposition) et fin de semaine est préconisé pour la surveillance biologique de l'exposition au DEHP. Avec le 5OH-MEHP, ils représentent les fractions urinaires les plus importantes parmi les 4 métabolites secondaires ; il peut être utile de le compléter par un dosage en début de poste et début de semaine pour prendre en compte les apports extraprofessionnels. Une corrélation avec l'intensité de l'exposition des jours précédents a été montrée. Etant donné sa demi-vie supérieure à 12 heures, il peut s'accumuler (très faiblement) au cours de la semaine de travail. Lors d'un suivi sur plusieurs jours consécutifs, un prélèvement en début de poste peut renseigner sur un effet d'accumulation ou non en cours de semaine et témoigner d'une exposition en toute fin de journée de travail de la veille. Il existe une variabilité interindividuelle de l'ordre de 20 à 25 % pour ce paramètre.

Le CES VLEP recommande ce paramètre comme IBE pertinent, sans VLB chiffrée associée. En effet, les études de terrain n'ont pas permis d'établir de relation entre les concentrations atmosphériques de DEHP et les concentrations urinaires de 5cx-MEPP.

La Commission allemande propose une valeur BLW pour la somme de plusieurs métabolites urinaires (voir dosage du MEHP urinaire).

Dans une étude récente française chez les salariés de 6 entreprises professionnellement exposés au DEHP, des concentrations médianes de 5cx-MEPP en fin de poste de 84 µg/L (50 µg/g. de créatinine) sont observées avec des variations importantes en fonction des secteurs d'activité : les médianes les plus élevées 166,4 - 134,6 et 103,7 µg/L (soit 105,1 - 78,6 et 63 µg/g. de créatinine) sont rapportées dans la production de granulés à base de DEHP, la fabrication de papiers peints vinyliques et le secteur de l'application de plastisols respectivement ; des médianes plus basses 34,3 et 18,8 µg/L (soit 27,7 et 14,3 µg/g. de créatinine) sont observées dans le moulage de polymères et la production de DEHP respectivement. L'INRS a proposé pour le 5cx-MEPP une valeur guide de 500 µg/L en fin de poste (280 µg/g. de créatinine), valeur basée sur le 95^ème percentile des 259 dosages urinaires dans cette étude.

Le dosage du 5OH-MEHP urinaire en fin de poste et fin de semaine est utile pour la surveillance biologique et reflète l'exposition récente aux phtalates. Avec le 5cx-MEHP, ils représentent les fractions urinaires les plus importantes parmi les 4 métabolites secondaires ; il peut être utile de le compléter par un dosage en début de poste et début de semaine pour prendre en compte les apports extraprofessionnels. Une corrélation avec l'intensité de l'exposition au DEHP est retrouvée par certains auteurs. Il existe une variabilité interindividuelle de l'ordre de 20 à 25 % pour ce paramètre.

La Commission allemande propose une valeur BLW pour la somme de plusieurs métabolites urinaires (voir dosage du MEHP urinaire).

Des taux urinaires variables de 5OH-MEHP en fin de poste sont rapportés en fonction du secteur d'activité : moyenne géométrique de 97,1 µg/g. de créatinine chez des salariés de la production de film PVC ou de granulés à base de DEHP (Taïwan) ; médianes de 70 et 22,1 µg/g. de créatinine dans la fabrication de bottes en caoutchouc et de phtalates respectivement (Etats-Unis).

Le dosage du 5oxo-MEHP urinaire en fin de poste et fin de semaine est utile pour la surveillance biologique ; il reflète l'exposition récente aux phtalates. Un dosage en début de poste permet d'attester d'une exposition en toute fin de journée de travail la veille ou attester d'une accumulation. Une corrélation avec l'intensité de l'exposition au DEHP est retrouvée par certains auteurs. Ce paramètre est spécifique mais quantitativement moins important que le 5cx-MEPP et le 5OH-MEHP. Il existe une variabilité interindividuelle de l'ordre de 20 à 25 % pour ce paramètre.

La Commission allemande propose une valeur BLW pour la somme de plusieurs métabolites urinaires (voir dosage du MEHP urinaire).

Des taux urinaires variables de 5oxo-MEHP en fin de poste sont rapportés en fonction du secteur d'activité : moyenne géométrique de 77,4 µg/g. de créatinine chez des salariés de la production de film PVC ou de granulés à base de DEHP (Taïwan) ; médianes de 41,3 et 14,8 µg/g. de créatinine dans la fabrication de bottes en caoutchouc et la fabrication de phtalates respectivement (Etats-Unis).

Le dosage du 2cx-MMHP urinaire en fin de poste et fin de semaine a pu être proposé mais étant donné l'absence de donnée en milieu professionnel et le faible pourcentage de DEHP éliminé sous cette forme, ce dosage n'est pas préconisé pour la surveillance biologique des sujets professionnellement exposés.

Le dosage de l'acide 2-éthylhexanoique urinaire (2-EHA) en fin de poste a pu être proposé par certains auteurs. Dans une étude récente française chez les salariés professionnellement exposés au DEHP, des concentrations médianes de 2-EHA en fin de poste de 70 µg/L (50 µg/g. de créatinine) sont retrouvées. Ce paramètre n'est pas spécifique de l'exposition au DEHP.

Biomonitoring Equivalents (BEs) : pour la somme des métabolites (MEHP + 5OH-MEHP + 5oxo-MEHP) = 660 µg/L (850 µg/g. de créatinine), (MEHP + 5OH-MEHP + 5oxo-MEHP + 5cx-MEPP) = 1000 µg/L (1300 µg/g. de créatinine) et (MEHP + 5OH-MEHP + 5oxo-MEHP + 5cx-MEPP + 2cx-MMHP) = 1100 µg/L (1400 µg/g. de créatinine) (sur les urines de 24 heures), issu de la Tolerable Daily Intake (TDI) de l'EFSA de 2005 (Aylward LL, 2009).

Interférences - Interprétation

Les échantillons urinaires doivent être au mieux congelés le plus vite possible à -20°C. On utilisera pour le dosage du MEHP, des tubes de prélèvement en polypropylène car certains plastiques comme les PVC peuvent contenir du DEHP susceptible de s'hydrolyser en MEHP.

Dans l'interprétation des résultats, on tiendra compte de l'alimentation qui est une des sources principales de DEHP dans la population générale (emballages plastifiés et chauffés).

Il faudra tenir compte également d'une possible contamination dans certaines professions de santé par du matériel médical (cathéter par exemple).

Lors de la synthèse du DEHP, le 2-éthylhexanol est utilisé et le 2-EHA retrouvé dans les urines n'est pas forcément lié à la seule exposition au DEHP ; il faudra en tenir compte dans l'interprétation des résultats.

• Aylward LL, Hays SM, Gagné M, Krishnan K - Derivation of Biomonitoring Equivalents for di(2-ethylhexyl)phthalate (CAS No. 117-81-7). Regul Toxicol Pharmacol. 2009 ; 55 (3) : 249-58.
• Bevan R, Jones K, Cocker J, Assem FL et al. - Reference ranges for key biomarkers of chemical exposure within the UK population. Int J Hyg Environ Health. 2013 ; 216 (2) : 170-74.
• Dirven HA, van den Broek PH, Arends AM, Nordkamp HH et al. - Metabolites of the plasticizer di(2-ethylhexyl)phthalate in urine samples of workers in polyvinylchloride processing industries. Int Arch Occup Environ Health. 1993 ; 64 (8) : 549-54.
• Fong JP, Lee FJ, Lu IS, Uang SN et al. - Estimating the contribution of inhalation exposure to di-2-ethylhexyl phthalate (DEHP) for PVC production workers, using personal air sampling and urinary metabolite monitoring. Int J Hyg Environ Health. 2014 ; 217 (1) : 102-09.
• Gaudin R, Marsan P, Ndaw S, Robert A, Ducos P - Biological monitoring of exposure to di(2-ethylhexyl) phthalate in six French factories: a field study. Int Arch Occup Environ Health. 2011 ; 84 (5) : 523-31.
• Gaudin R, Marsan P, Robert A, Ducos P et al. - Biological monitoring of occupational exposure to di(2-ethylhexyl) phthalate: survey of workers exposed to plastisols. Int Arch Occup Environ Health. 2008 ; 81 (8) : 959-66.
• Gaudin R, Marsan P, Ndaw S, Robert A - Surveillance biologique de l'exposition au phtalate de di-(2-éthylhexyle) (DEHP) dans six entreprises françaises. Vu du terrain TF 205. Réf Santé Trav. 2013 ; 133 : 29-42. Doc INRS TF 205
• Göen T, Eckert E, Schäferhenrich A, Hartwig A - Allocation of reliable analytical procedures for human biomonitoring published by the DFG Senate Commission for the Investigation of Health Hazards of Chemical Compounds in the Work Area. Int J Hyg Environ Health. 2012 ; 215 (2) : 233-37.
• Hines CJ, Nilsen Hopf NB, Deddens JA, Calafat AM et al. - Urinary phthalate metabolite concentrations among workers in selected industries: a pilot biomonitoring study. Ann Occup Hyg. 2009 ; 53 (1) : 1-17.
• Imprégnation de la population française par les phtalates. Programme national de biosurveillance, Esteban 2014-2016. Santé publique France, 2019 (https://www.santepubliquefrance.fr/determinants-de-sante/exposition-a-des-substances-chimiques/perturbateurs-endocriniens/documents/rapport-synthese/impregnation-de-la-population-francaise-par-les-phtalates-programme-national-de-biosurveillance-esteban-2014-2016).
• Koch HM, Rossbach B, Drexler H, Angerer J - Internal exposure of the general population to DEHP and other phthalates--determination of secondary and primary phthalate monoester metabolites in urine. Environ Res. 2003 ; 93 (2) : 177-85.
• Koch HM, Haller A, Weiss T, Käfferlein HU et al. - Phthalate exposure during cold plastisol application--a human biomonitoring study. Toxicol Lett. 2012 ; 213 (1) : 100-06.
• National Report on Human Exposure to Environmental Chemicals. CDC, January 2019 (www.cdc.gov/exposurereport/).
• Programme national de biosurveillance, Esteban 2014-2016. Santé publique France, 2019 (https://www.santepubliquefrance.fr/presse/2019/polluants-du-quotidien-donnees-inedites-chez-les-enfants-et-les-adultes).
• Schulz C, Wilhelm M, Heudorf U, Kolossa-Gehring M - Update of the reference and HBM values derived by the German Human Biomonitoring Commission. Int J Hyg Environ Health. 2011 ; 215 (1) : 26-35.
• Steckling N, Gotti A, Bose-O'Reilly S, Chapizanis D et al. - Biomarkers of exposure in environment-wide association studies - Opportunities to decode the exposome using human biomonitoring data. Environ Res. 2018 ; 164 : 597-624.
• Valeurs limites d'exposition en milieu professionnel. Évaluation des indicateurs biologiques et recommandation de valeurs biologiques de référence pour le di(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP). Avis de l'ANSES. Rapport d'expertise collective. Maisons-Alfort : ANSES ; 2016 : 68 p.
• Valeurs limites d'exposition en milieu professionnel. Évaluation des effets sur la santé et des méthodes de mesure des niveaux d'exposition sur le lieu de travail pour le di(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) [n° CAS : 117-81-7]. Avis de l'ANSES. Rapport d'expertise collective. Maisons-Alfort : ANSES ; 2011 : 131 p.
• Vandentorren S, Zeman F, Morin L, Sarter H et al. - Bisphenol-A and phthalates contamination of urine samples by catheters in the Elfe pilot study: implications for large-scale biomonitoring studies. Environ Res. 2011 ; 111 (6) : 761-64.