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Développement d'un modèle QSAR pour prédire le passage percutané de toxiques industriels

Etude

L’exposition cutanée professionnelle aux substances chimiques demeure insuffisamment caractérisée, alors même qu’elle peut contribuer de façon significative à la charge interne des travailleurs et constituer un risque majeur pour la santé au travail. Fort d’une expertise d’une vingtaine d’années dans la réalisation d’expérimentations in vitro conformes aux recommandations de l’OCDE, l’INRS dispose d’une méthodologie fiable pour mesurer l’absorption cutanée. Néanmoins, les approches expérimentales restent coûteuses, complexes et ne permettent pas une évaluation à haut débit. Dans ce contexte, l’objectif de cette étude était de développer une approche alternative fondée sur un modèle numérique QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship), visant à prédire le passage percutané des substances chimiques à partir de leurs structures chimiques, en collaborant avec le Laboratoire de Chémoinformatique de l’Université de Strasbourg. La première étape a consisté à constituer une base de données dédiée, SkinPiX, regroupant, après une analyse critique, les données de perméabilité cutanée issues de la littérature entre 2012 et 2021. SkinPiX, en libre accès, comprend 202 entrées correspondant à 110 composés variés, issus de 37 références bibliographiques, avec les paramètres de passage percutané et les conditions expérimentales associées. SkinPiX a ensuite été fusionnée avec HuskinDB (base de données existante compilant les données de la littérature de 1964 à 2012) afin d’obtenir un ensemble de données plus large et harmonisé. La base fusionnée, comprenant 208 composés, a servi au développement d’un modèle QSAR prédictif de la perméabilité cutanée. Le point fort de ce travail repose sur la validation externe basée sur de nouvelles données expérimentales. Cinq substances d’intérêt professionnel, bisphénols E, B, AF, climbazole et TGSA, ont été testées. Leur absorption percutanée était jusqu’alors inconnue. La base de données SkinPiX et le modèle QSAR développé sont accessibles librement en ligne. Le modèle QSAR développé présente des performances réalistes, un indice de confiance explicite pour ses prédictions et offre une capacité de criblage permettant d’identifier les substances susceptibles de franchir la barrière cutanée. Cet outil constitue ainsi un appui pertinent pour l’évaluation et la hiérarchisation des risques d’exposition cutanée en milieu professionnel.