Biotox : N,N-Diméthylformamide

AMCC urinaire : 0,5 mg/L (0,4 mg/g de créatinine) pour les non-fumeurs ; 1,6 mg/L (1,2 mg/g de créatinine) pour les fumeurs (95^èmes percentiles chez les adultes de plus de 18 ans, NHANES 2013-2014) (VBR, Anses 2023) [1]

AMCC urinaire : 0,4 mg/L (0,3 mg/g de créatinine) pour les non-fumeurs ; 1,5 mg/L (1 mg/g de créatinine) pour les fumeurs (95^ème percentile chez les adultes de plus de 18 ans), NHANES 2015-2016 [G2]

Toxicocinétique - Métabolisme [1, 2]

Le N,N-diméthylformamide (DMF) est bien absorbé par voies respiratoire et cutanée (contact avec le DMF liquide ou la phase vapeurs). L’absorption percutanée des vapeurs de DMF augmente avec la température ambiante et l’humidité relative [3].

Le DMF est rapidement métabolisé dans le foie. Le N-hydroxyméthyl-N-méthylformamide (HMMF) est le principal métabolite, produit par oxydation enzymatique par le cytochrome P450 (CYP2E1). La déméthylation du HNMF produit du N-méthylformamide (NMF), une seconde déméthylation oxydative conduit à la formation de N-hydroxyméthylformamide (HMF) puis de formamide. Un autre métabolite important est la N-acétyl-S-(N-méthylcarbamoyl)cystéine ou (AMCC), produit final de la dégradation enzymatique du S-(N-méthylcarbamoyl)glutathion formé par la réaction entre le glutathion et l’isocyanate de méthyle. Ce dernier est un intermédiaire réactif qui résulte du catabolisme du HMMF ou du NMF, catalysé par le CYP2E1. L’isocyanate de méthyle peut également former des adduits à l’hémoglobine, notamment les adduits N-méthylcarbamoylvaline (MCVal) par liaison avec la valine N-terminale.

Le DMF est éliminé par voie urinaire, principalement sous forme de métabolites. Dans une étude chez 9 volontaires exposés au DMF (30 mg/m³ pendant 8 heures), le HMMF et le NMF urinaires (mesurés sous forme de NMF total) représentaient 22,3 % de la dose inhalée, le HMF (décomposé en formamide lors de l’analyse) 13,2 %, l’AMCC 13,4 % et le DMF inchangé seulement 0,3 %. Les demi-vies d’élimination urinaire du NMF total, du formamide et de l’AMCC étaient en moyenne de 3,8 – 6,9 et 23,1 heures. Après exposition répétée pendant 5 jours consécutifs, une accumulation était observée pour l’AMCC urinaire uniquement [4]. La demi-vie d’élimination urinaire du NMF total dépend de la voie d’absorption : de 2-4 heures en cas d’exposition par voie respiratoire, elle augmente à 5-8 heures après exposition par voie cutanée (exposition à des vapeurs de DMF ou immersion d’une main dans du DMF liquide) [3, 5].

Indicateurs biologiques d'exposition

Le N-méthylformamide (NMF) total urinaire (somme du NMF et du HMMF, décomposé en NMF au cours de l'analyse) en fin de poste quel que soit le jour de la semaine de travail est le reflet de l'exposition du jour même. De nombreuses études réalisées en milieu de travail ont montré une relation entre les concentrations urinaires de NMF total et des effets sanitaires (effets hépatiques). Certains auteurs ont observé une bonne corrélation avec les concentrations atmosphériques de DMF sauf en cas de pénétration percutanée associée. Cet indicateur est spécifique. De plus, il n’est pas détectable dans les urines de sujets non exposés professionnellement.

Des valeurs biologiques d’interprétation pour les travailleurs sont proposées par plusieurs organismes, sur la base de la relation avec les effets sanitaires (effets hépatiques) ou avec les concentrations atmosphériques de DMF :

• La valeur limite biologique (VLB) de l’Anses (2023) [1] et la valeur HBM-GV_Worker (projet HBM4EU, 2022) [6] de 10 mg/L pour le NMF total urinaire en fin de poste sont établies pour protéger des effets critiques (hépatotoxiques) du DMF, sur la base de plusieurs études en milieu professionnel, en Europe et en Asie [7-10].
• La valeur limite biologique (BLV) du SCOEL (2006) [11] de 15 mg/L enfin de poste et la valeur BAT de la Commission allemande DFG (2018) [12] de 20 mg/L en fin d’exposition ou fin de poste correspondent à une exposition à 5 ppm (15 mg/m³) de DMF moyennée sur 8 heures. Cette dernière est établie à partir des données d’une étude chez des travailleurs de la production de fibres de polyacrylonitrile en Allemagne [13].

La N-acétyl-S-(N-méthylcarbamoyl)cystéine (AMCC) urinaire en fin de poste et fin de semaine reflète l’exposition des jours précédents, en raison de l’augmentation progressive de sa concentration au cours de jours d’exposition successifs. Cet indicateur est lié à la formation d’isocyanate de méthyle, métabolite intermédiaire toxique présumé du DMF.

Des valeurs biologiques d’interprétation pour les travailleurs sont proposées par plusieurs organismes, sur la base de la relation avec les effets sanitaires (effets hépatiques) ou avec les concentrations atmosphériques de DMF :

• La valeur limite biologique (VLB) de l’Anses (2023) [1] de 20 mg/L (25 mg/g de créatinine) et la valeur HBM-GV_Worker (projet HBM4EU, 2022) [6] de 10 mg/g de créatinine pour l’AMCC urinaire en fin de poste et fin de semaine sont établies pour protéger des effets critiques (hépatotoxiques) du DMF, sur la base de plusieurs études en milieu professionnel, en Europe et en Asie [7-10].
• La valeur BAT de la Commission allemande DFG (2018) de 25 mg/g de créatinine en fin d’exposition ou fin de poste, après plusieurs postes en cas d’exposition au long cours, correspond à une exposition à 5 ppm (15 mg/m³) de DMF moyennée sur 8 heures [12]. Elle est établie à partir de la corrélation avec les concentrations atmosphériques de DMF dans l’étude chez des travailleurs de la production de fibres de polyacrylonitrile en Allemagne [13].

Des valeurs d’imprégnation en population générale sont également disponibles pour cet indicateur :

• Des VBR pour l’AMCC urinaire de 0,5 mg/L (0,4 mg/g de créatinine) et de 1,6 mg/L (1,2 mg/g de créatinine) respectivement chez les non-fumeurs et les fumeurs sont également recommandées par l'Anses (2023) [1]. Elles correspondent aux 95^èmes percentiles des concentrations d’AMCC urinaire observées dans l’étude NHANES (2013-2014) en population générale adulte américaine.

Les adduits N-méthylcarbamoylvaline (MCVal) à l'hémoglobine pourraient être un indicateur intéressant, lié également à la formation d’isocyanate de méthyle et qui refléterait l’exposition au DMF des 4 derniers mois (durée de vie des érythrocytes de 120 jours). Cependant, les données sont limitées.

Concernant le DMF et le formamide urinaires, peu de données sont disponibles. Le DMF urinaire ne représente qu'une très faible fraction de la dose absorbée. Le formamide est un indicateur non spécifique.

Interférences - Interprétation

La consommation d’alcool inhibe le métabolisme du DMF et diminue l’excrétion urinaire de NMF total [14]. Il est recommandé de ne pas consommer de boisson alcoolisée au moins un jour avant le prélèvement.

Une étude réalisée chez 35 travailleurs de la production de cuir synthétique à Taïwan a montré, chez ceux exposés en moyenne à 9,78 ppm de DMF (groupe d’exposition élevée), une diminution des concentrations urinaires de NMF total en cas de co-exposition au toluène et à la méthyléthylcétone (concentrations atmosphériques moyennes de 6 et 60 ppm respectivement), possiblement en raison d’une inhibition compétitive du CYP2E1) [15].

Les concentrations d’AMCC urinaire sont augmentées par le tabagisme.

Un syndrome antabuse induit par une exposition au DMF combinée à la consommation d’alcool pourrait survenir pour des expositions plus faibles que celles définies pour protéger des effets hépatiques. Les travailleurs exposés au DMF doivent être informés du risque et de la nécessité de ne pas consommer de boissons alcoolisées pendant les périodes d’exposition et pendant au moins une semaine après l’arrêt de celle-ci [1].

1. Anses (2023). Valeurs limites d'exposition en milieu professionnel. Le diméthylformamide. Évaluation des indicateurs biologiques d'exposition. Avis de l'ANSES. Rapport d'expertise collective. ANSES, 2023 (https://www.anses.fr/fr/content/les-valeurs-de-reference).
2. DFG (2016). Käfferlein HU. Addendum to N,N-dimethylformamide. BAT Value Documentation, 2007. MAK Collect Occup Health Saf (https://www.dfg.de/en/about-us/statutory-bodies/senate/health-hazards).
3. Mráz J, Nohová H. Percutaneous absorption of N,N-dimethylformamide in humans. Int Arch Occup Environ Health. 1992;64(2):79-83.
4. Mráz J, Nohová H. Absorption, metabolism and elimination of N,N-dimethylformamide in humans. Int Arch Occup Environ Health. 1992; 64(2): 85-92.
5. Nomiyama T, Nakashima H, Chen LL, Tanaka S et al. N,N-dimethylformamide: significance of dermal absorption and adjustment method for urinary N-methylformamide concentration as a biological exposure item. Int Arch Occup Environ Health. 2001; 74(3) : 224-8.
6. Lamkarkach F, Meslin M, Kolossa-Gehring M, Apel P et al. Human Biomonitoring Initiative (HBM4EU): Human Biomonitoring Guidance Values Derived for Dimethylformamide. Toxics. 2022 ; 10(6) : 298.
7. Kilo S, Göen T, Drexler H. Cross-sectional study on N,N-dimethylformamide (DMF); effects on liver and alcohol intolerance. Int Arch Occup Environ Health. 2016; 89(8): 1309-1320.
8. Sakai T, Kageyama H, Araki T, Yosida T et al. Biological monitoring of workers exposed to N,N-dimethylformamide by determination of the urinary metabolites, N-methylformamide and N-acetyl-S-(N-methylcarbamoyl) cysteine. Int Arch Occup Environ Health. 1995; 67(2): 125-9.
9. He J, Wang P, Zhu JQ, Wu G et al. Role of urinary biomarkers of N,N-dimethylformamide in the early detection of hepatic injury among occupational exposed workers. Int Arch Occup Environ Health. 2010; 83(4): 399-406.
10. Wu Z, Liu Q, Wang C, Xu B et al. A Comparative Benchmark Dose Study for N,N-Dimethylformamide Induced Liver Injury in a Chinese Occupational Cohort. Toxicol Sci. 2017; 158(1): 140-150.
11. SCOEL (2006). Recommendation from the Scientific Commitee on Occupational Exposure Limits for N,N-Dimethylformamide. SCOEL/SUM/121. European Commission, 2006 (https://echa.europa.eu/fr/recommendations-of-the-scoel).
12. DFG (2019). Göen T, Drexler H, Hartwig A, MAK Commission. N,N-Dimethylformamide – Addendum for re-evaluation of the BAT value. Assessment Values in Biological Material. Translation of the German version rom 2019. MAK Collect Occup Health Saf. 2020 ; 5(3) : Doc059 (https://www.dfg.de/en/about-us/statutory-bodies/senate/health-hazards).
13. Seitz M, Kilo S, Eckert E, Müller J et al. Validity of different biomonitoring parameters for the assessment of occupational exposure to N,N-dimethylformamide (DMF). Arch Toxicol. 2018; 92(7): 2183-2193.
14. ACGIH (2017). N,N-Dimethylformamide. Update 2017. In: Documentation of the TLVs and BEIs with Worldwide occupational exposure values. Cincinnati : ACGIH ; 2019.
15. Chang HY, Yun YD, Yu YC, Shih TS et al. The effects of simultaneous exposure to methyl ethyl ketone and toluene on urinary biomarkers of occupational N,N-dimethylformamide exposure. Toxicol Lett. 2005 Mar 15; 155(3): 385-95.

1. List of MAK and BAT Values. Permanent Senate Commission for the Investigation of Health Hazards of Chemical Compounds in the Work Area. Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) (https://www.dfg.de/en/about-us/statutory-bodies/senate/health-hazards).

2. National Report on Human Exposure to Environmental Chemicals. Biomonitoring Data Tables for Environmental Chemicals. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (https://www.cdc.gov/exposurereport/).