Bronopol

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [9, 10]

  Le bronopol est absorbé par voie orale et par voie cutanée ; il se distribue dans tous les tissus avant d’être éliminé principalement dans l’urine et dans une moindre mesure dans l’air expiré et les fèces.

  Chez l'animal

  Absorption

  Très peu de données sont disponibles chez l’animal concernant l’absorption du bronopol. Toutefois, les effets observés lors des études toxicologiques aiguës mettent en évidence son absorption par voies orale et cutanée.

  Par voie orale, le bronopol est rapidement absorbé et distribué dans tous les tissus des rats et des chiens traités, les concentrations plasmatiques étant maximales après 2 heures d’exposition [11].

  Suite à l’application de bronopol sur la peau de rats, sous pansement occlusif (4 mg/ml en solution aqueuse, pendant 5 jours), l’absorption est comprise entre 10 et 20 %. Lorsque le bronopol est en solution dans l’acétone, son absorption peut atteindre jusqu’à 40 % en 24 heures (10 mg/ml en solution dans l’acétone) [12].

  In vitro, un flux percutané à l’équilibre de 11 µg/cm²/h a été déterminé pour une solution aqueuse de bronopol à 4 % (peau d’oreille de cochon, cellules de Franz) [13].

  Distribution

  Le bronopol se distribue dans tous les tissus chez le rat et le lapin. Vingt-quatre heures après l’injection par intraveineuse d’une solution de bronopol radiomarqué, les niveaux de radioactivité les plus élevés sont mesurés dans le sang/plasma, le foie et les reins, les niveaux les plus faibles étant retrouvés dans les muscles, le cerveau et les tissus adipeux [14].

  Métabolisme

  Un seul métabolite urinaire a été identifié dans les études de métabolisme réalisées chez le rat (gavage,1 dose de 10 ou 50 mg/kg pc et dose de 10 mg/kg pc/j pendant 14 jours, bronopol radiomarqué) : le 2-nitropropane-1,3-diol, représentant 45 à 50 % de la radioactivité [15].

  En milieu aqueux alcalin, le bronopol peut libérer des nitrites et du formaldéhyde.

  Excrétion

  Après l’administration de bronopol radiomarqué par voie orale à des rats, la majorité de la radioactivité est éliminée dans les urines en 24 heures (81 % de la dose initiale) ; moins de 6 % sont retrouvés dans les fèces et 8 % dans l’air expiré (probablement ¹⁴CO₂). Chez le chien, les mêmes ordres de grandeur sont mesurés avec 77 % de la dose initiale retrouvés dans les urines et moins de 3 % dans les fèces [11].

  De même, lors d’expositions cutanées, la principale voie d’élimination est urinaire, avec entre 12 et 15 % de la dose initiale excrétés en 24 heures, chez le rat et le lapin [12, 14].

  Le bronopol ne s’accumule pas dans l’organisme du rat, même après l’administration orale de 200 mg/kg pc/j de bronopol.

  Chez l'Homme

  Le bronopol est rapidement et complètement métabolisé. Ainsi, après l’application cutanée, sous pansement occlusif, d'une préparation de protection solaire (émulsion huile/eau) contenant 0,1% de bronopol marqué au ¹⁴C, seuls 5 % de la radioactivité appliquée ont été récupérés dans les urines[9].

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité expérimentale

  La toxicité du bronopol est faible à modérée, selon les voies, principalement à l’origine d’effets locaux. Le bronopol entraine des irritations oculaire et cutanée ; des lésions oculaires sévères sont possibles.

  Toxicité aiguë [2]

  La toxicité aiguë du bronopol par voie orale est modérée, avec une DL50 de 211 mg/kg pc chez les rats mâles et de 193 mg/kg pc chez les femelles. Les rats présentaient les effets suivants : sédation, écoulement nasal, halètement, respiration sifflante, lésions gastro-intestinales, péritonite, cyanose et convulsions.

  Par inhalation, la CL 50 est supérieure à 580 mg/m³ ; les rats présentaient une irritation oculaire sévère, une dyspnée et une léthargie.

  Par voie cutanée, la DL50 d’une solution aqueuse de bronopol est supérieure à 2000 mg/kg pc. Les rats mâles et femelles présentaient un état général médiocre, une dyspnée et une apathie ; les effets locaux comprenaient une décoloration de la peau, un érythème ou encore un œdème, toujours présents à la fin de la période d’observation. À noter que des DL50 comprises entre 64 et 160 mg/kg pc ont par ailleurs été obtenues avec l’acétone comme véhicule.

   

  Irritation, sensibilisation

  Cette substance est considérée comme un irritant cutané sévère : l’application de solutions à 0,5-2 ou 5 %, pendant 6 heures, sur la peau de rats femelles, est à l’origine d’érythèmes légers à modérés et d’œdèmes légers à sévères. De même, l’application de 0,5 g de bronopol (humidifié avec de l’eau distillée) pendant 4 heures sur de la peau de lapin, sous pansement semi-occlusif, conduit à l’apparition d’œdème et d’érythème sévères, non réversibles en 72 heures.

  L’instillation d’une solution à 5 % dans l’œil d’un lapin engendre érythème et œdème de la conjonctive, effets toujours visibles 7 jours après l’exposition. Sous forme de poudre, le bronopol induit des atteintes de la cornée, de l’iris et de la conjonctive dès la 1^re heure, la cornée étant entièrement détruite 18 jours après l’exposition. Les effets sur la conjonctive sont toujours présents après 21 jours (rougeur et chémosis).

  Un léger potentiel sensibilisant cutané a été mis en évidence uniquement en présence de doses répétées de déclenchement.

  Toxicité subchronique, chronique [9, 10]

  Outre les effets locaux, les expositions répétées par voie orale au bronopol sont aussi à l’origine d’atteintes rénales.

  Des rats ont été gavés avec du bronopol, par voie orale,  pendant 13 semaines (0-20-80-160 mg/kg pc/j). Une mortalité et une diminution du poids corporel dose-dépendantes ont été rapportées ; les animaux survivants présentaient une détresse respiratoire plus ou moins importante et des lésions au niveau du tractus gastro-intestinal (à 160 mg/kg pc/j, ulcération superficielle, inflammation, hyperplasie épithéliale et hyperkératose). Une dilation des tubes rénaux a été observée chez quelques mâles à 20 et 80 mg/kg pc/j.

  Chez le chien, une augmentation du poids du foie et de la rate a été observée à partir de 20 mg/kg pc/j de bronopol (gavage, 0-4-8-20 mg/kg pc/j, pendant 13 semaines).

  Au cours d’une étude chronique, des rats ont été exposés pendant 2 ans au bronopol, dans l’eau de boisson (0-10-40-160 mg/kg pc/j). Les effets suivants ont été rapportés aux différentes doses :

  • 40 mg/kg pc/j : diminution du gain de poids, métaplasie squameuse et atrophie des glandes acineuses au niveau des glandes salivaires ;
  • 160 mg/kg pc/j : forte mortalité (mâles 80%, femelles 67 %), diminution du gain de poids, modification du poids de certains organes (augmentation du poids relatif des glandes surrénales, du cerveau et des reins ; diminution du poids absolu du cœur, du foie, des poumons, des vésicules séminales, des testicules et de la thyroïde), lésions au niveau de l’estomac et des glandes salivaires.

  Une étude 2 générations a été menée chez le rat, au cours de laquelle les animaux ont été exposés à 0-25-70 et 200 mg/kg pc/j, dans l’eau de boisson, avant et pendant l’accouplement, pendant la gestation et la lactation. Aucun effet n’a été observé à la plus faible dose. Chez les animaux exposés à 70 mg/kg pc/j, l’incidence des néphropathies a été augmentée chez les mâles et les femelles de la génération F0, associée à une augmentation du poids des reins chez les femelles. À la plus forte dose, les effets suivants ont été rapportés : diminution du poids corporel des femelles, augmentation du poids des glandes surrénales et des reins chez les femelles, et augmentation de l’incidence des néphropathies pour les 2 sexes.

   

  L’application cutanée de solutions aqueuses de bronopol (correspondant à 0-2-5 mg/kg pc/j, pendant 3 semaines) n’a engendré aucun effet systémique ; seuls des effets locaux de type érythème et œdème modérés, épaississement et durcissement de la peau ont été observés.

  Aucune donnée n’est disponible par inhalation.

  Effets génotoxiques [10]

  A partir des données disponibles, le bronopol n’est pas considéré comme génotoxique.

  • In vitro

  Des résultats négatifs ont été obtenus dans des tests d’Ames sur S. typhimurium (avec et sans activation métabolique) et dans un test de mutation génique sur cellules de mammifères (HPRT, avec et sans activation métabolique).

   

  • In vivo

  Chez la souris, des résultats négatifs ont été obtenus dans un test du micronoyau, jusqu’à la dose maximale tolérée de 120 mg/kg pc/j, et dans un test de mutation létale dominante à 150 mg/kg pc/j.

  Effets cancérogènes [9]

  A partir des données disponibles, le bronopol n’est pas considéré comme cancérogène.

  Dans les études chroniques disponibles, aucune relation dose-réponse n’est mise en évidence chez le rat par voie orale ; par voie cutanée, l’incidence des tumeurs chez les souris exposées n’est pas significativement différente de celle des témoins.

  Effets sur la reproduction [9, 10]

  Aucun effet sur la fertilité n’a été rapporté, excepté une légère diminution de l’indice de fertilité chez les rats femelles de la génération F1. Les effets sur le développement apparaissent seulement en présence de toxicité maternelle.

  Fertilité

  Une étude 2 générations a été menée chez le rat, au cours de laquelle les animaux ont été exposés à 0-25-70 et 200 mg/kg pc/j, dans l’eau de boisson, avant et pendant l’accouplement, pendant la gestation et la lactation. Aucun effet reprotoxique n’a été observé aux deux plus faibles doses. À la plus forte dose, seule une légère diminution de l’indice de fertilité chez les femelles de la génération F1 a été notée (87,5 % chez les témoins contre 75 % chez les femelles F1).

  Développement

  Aucun effet sur le développement n’a été mis en évidence chez le rat (gavage jusqu’à 80 mg/kg pc/j, du 6^e au 15^e jour de gestation).

  Dans une autre étude, des lapins ont été exposés à 5-20-40 ou 80 mg/kg pc/j (gavage, du 7^e au 19^e jour de gestation). Les effets sur le développement ont été rapportés uniquement à la plus forte dose, en présence de toxicité maternelle (diminution du gain de poids et de la consommation de nourriture). Les effets suivants sur le développement ont été notés :

  • diminution du poids des nouveau-nés (10 % pour les 2 sexes),
  • augmentation du nombre de fœtus avec des anomalies externes et/ou viscérales (+ 7 %),
  • augmentation du nombre de fœtus avec des anomalies squelettiques mineures (+ 19 %),
  • augmentation de l’incidence des variations squelettiques (absence d’ossification des membres antérieurs, + 8%, et atteintes des épiphyses des membres postérieurs, + 16%).

  Plus récemment, des lapins ont été gavés avec 0-3-10 ou 30 mg/kg pc/j de bronopol, du 7^e au 27^e jour de gestation. Les effets sur le développement, à savoir des malformations de l’axe du squelette, ont été observés uniquement à 30 mg/kg pc/j, en présence de toxicité maternelle.

• Toxicité sur l’Homme

  Le bronopol a un effet irritant important pour les voies respiratoires et pour la peau, ainsi qu’un effet corrosif pour la muqueuse oculaire. Il est à l’origine de dermatites de contact allergique. Aucun autre effet aigu ou chronique sur la santé n’a été décrit chez les travailleurs exposés.

  Toxicité aiguë [2, 16]

  Le bronopol a un effet irritant important pour la peau (dès les concentrations de 0,5 – 1%, exceptionnellement 0,25%) et pour les voies respiratoires, ainsi qu’un effet corrosif pour la muqueuse oculaire.

  Toxicité chronique [2, 16, 17]

  L’exposition au bronopol peut être à l’origine d’une sensibilisantion cutanée. Des dermatites de contact allergique sont décrites depuis les années 1970, en milieu de travail (dans plusieurs industries où le bronopol était utilisé en tant que conservateur ou biocide), et principalement en population générale (présence de bronopol dans des cosmétiques et médicaments), chez des volontaires sains ou des patients consultant en dermatologie (réalisation de patch-tests, études épidémiologiques).

  Aucun cas de sensibilisation respiratoire au bronopol n’a été documenté.

  Aucun autre effet résultant d’une exposition à long terme au bronopol en milieu de travail n’a été rapporté.

  L’ingestion chronique pendant 4 mois d’un antiseptique topique contenant du bronopol, dilué dans de l’eau chaude (35 ml/jour dilués dans 30 ml d'eau tiède, soit environ 400 mg de bronopol au total), dans le but de perdre du poids a entrainé, chez une patiente, une atteinte neurologique avec une nécrose du putamen. L’hypothèse avancée par les auteurs pour expliquer cet effet est la conjonction de 2 facteurs : l’accumulation d’acide formique issu du métabolisme du formaldéhyde, et une acidocétose secondaire à une privation alimentaire prolongée [18].

  Effets génotoxiques

  Aucune étude de génotoxicité chez des travailleurs exposés au bronopol n’a été identifiée à la date de publication de cette fiche.

  Effets cancérogènes

  Aucune étude évaluant le potentiel cancérogène chez des travailleurs exposés au bronopol n’a été identifiée à la date de publication de cette fiche.

  Effets sur la reproduction

  Aucune étude évaluant le potentiel reprotoxique chez des travailleurs exposés au bronopol n’a été identifiée à la date de publication de cette fiche.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal