Pathologie - Toxicologie
-
Toxicocinétique - Métabolisme
Chez l'animal
Absorption
Après administration unique par gavage d’une dose de 1 ou 20 mg/kg pc ou après administration répétée par gavage d’une dose de 1 mg/kg pc pendant 14 jours chez le rat, l’imidaclopride est rapidement et largement absorbé. La concentration maximale est atteinte en 1 à 2 heures. La biodisponibilité, calculée sur la base de l’excrétion urinaire et biliaire, est supérieure à 92% en 48 heures.
Distribution
L’imidaclopride est rapidement et largement distribué dans l’organisme, principalement dans le foie, les reins, les poumons et la peau. Il est à noter que la pénétration de l’imidaclopride à travers la barrière hémato-encéphalique est relativement limitée chez le rat : parmi les organes étudiés, le cerveau présente les taux de radioactivité les plus faibles 48 heures après une administration orale ou intraveineuse.
Métabolisme
Le métabolisme de l’imidaclopride est très important : jusqu’à 90% de la dose administrée sont métabolisés au niveau du foie. Au moins 16 métabolites ont été identifiés chez le rat. Deux voies de biotransformation principales ont été mises en évidence chez le rat : soit clivage oxydatif entre le groupement méthylène et le cycle imidazolidine suivi de conjugaisons, soit hydroxylation du cycle imidazolidine.
Excrétion
L'excrétion est rapide et quasiment complète : 48 heures après l'administration d'une faible dose par voie orale ou intraveineuse (1 mg/kg pc) ou d'une forte dose par voie orale (20 mg/kg pc), plus de 95 % de la dose administrée sont excrétés : 73-75 % dans les urines et 20-25 % dans les fèces.
Lors d'une administration intra-duodénale d'une dose de 1 mg/kg pc chez le rat après cannulation du canal biliaire, l'excrétion biliaire représente jusqu'à 36 % de la dose administrée, témoignant de l'existence d'un cycle entéro- hépatique. Aucune accumulation n'est observée.
-
Mode d'actions
-
Toxicité expérimentale
Toxicité aiguë
L’imidaclopride induit des troubles comportementaux et neurologiques et des signes respiratoires lors d'exposition par voie orale. Il n’entraine pas d’irritation cutané ou oculaire, ni de sensibilisation de la peau.
L’imidaclopride présente une toxicité aiguë par voie orale plus importante chez la souris que chez le rat : la DL50 est d’environ 500 mg/kg pc chez le rat et 130 mg/kg pc chez la souris. Les décès sont observés très rapidement chez la souris, dans l’heure qui suit l’administration, et le premier jour suivant l’administration chez le rat. Les signes cliniques observés à partir de 200 mg/kg pc chez le rat et 70 mg/kg pc chez la souris incluent des signes comportementaux (apathie), neurotoxiques (tremblements et spasmes transitoires) et respiratoires (difficulté respiratoire). Ces signes sont réversibles en 8 jours maximum.
La DL50 par voie cutanée chez le rat est supérieure à 5000 mg/kg pc. Aucun signe clinique ni décès lié au traitement n’a été observé.
Chez le rat, la CL50 de l’imidaclopride est supérieure à 0,069 mg/L/4 heures sous forme d’aérosol et supérieure à 5,323 mg/L air/4 heures sous forme de poussières. Il s’agit des concentrations maximales techniquement atteignables. Aucun décès n’a été observé. Des signes cliniques ont été relevés chez les animaux exposés aux poussières à partir de la dose de 2,577 mg/L air/4 heures (difficultés respiratoires, diminution de la motilité et pilo-érection, ainsi que de légers tremblements à la dose de 5,323 mg/L air/4 heures) ; Ces effets étaient réversibles en 6 heures.
Par voie intrapéritonéale, la DL50 est comprise entre 160 et 170 mg/kg pc. Les décès interviennent dans les 5 heures suivant l’administration et les signes cliniques, semblables à ceux observés après administration par voie orale, sont réversibles en 4 jours.
Irritation :
Des essais d'irritation cutanée et oculaire réalisés chez le lapin n’ont pas montré de signes d’irritation pour la peau et l'œil.
Sensibilisation
L’imidaclopride ne présente pas de propriété sensibilisante pour la peau dans un test de maximisation réalisé chez le cobaye.
Toxicité subchronique, chronique
Lors d’études de toxicité subchronique de l’imidaclopride par voie orale, des effets sur le poids corporel sont observés chez les rongeurs et le chien. Les principaux organes cibles mis en évidence sont le foie chez le rat et le chien, et le système nerveux central chez le chien. Des effets hépatiques sont également observés par inhalation chez le rat alors qu’aucun effet systémique n’a été relevé après application cutanée chez le lapin.
L’administration chronique d’imidaclopride est responsable d’effets thyroïdiens chez le rat et d’effets hépatiques mineurs chez la souris, ainsi que de modifications de la consommation alimentaire et du poids corporel chez ces deux espèces.
La toxicité subchronique de l’imidaclopride a été évaluée après administration dans l’alimentation chez le rat pendant environ 90 jours dans 3 études (dont 1 étude incluant également l’évaluation de la neurotoxicité), chez la souris pendant 107 jours et chez le chien pendant 28 jours, 98 jours et 1 an.
Une diminution du poids corporel ou du gain de poids corporel est observée chez toutes les espèces étudiées. Le foie est un organe cible commun au rat et au chien, alors que le système nerveux central est un organe cible chez le chien uniquement.
Chez le rat, dans 2 études après administration d’imidaclopride dans l’alimentation pendant 90 jours (doses testées : 120, 600 et 3000 ppm et 150, 600 et 2400 ppm), la dose sans effet néfaste observé a été fixée à environ 60 mg/kg pc/j (600 ppm), sur la base d’une diminution de poids corporel, d’une hépatotoxicité (modification des paramètres biochimiques et effets histopathologiques : lésions cytoplasmiques, nécroses cellulaires) et d’effets testiculaires (modifications dégénératives de l’épithélium tubulaire sans impact sur la spermatogenèse) aux plus fortes doses testées de 300 mg/kg pc/j (2400 ppm) ou 410 mg/kg pc/j (3000 ppm) selon l’étude. Néanmoins, la dose sans effet néfaste observé la plus critique après administration subchronique d’imidaclopride dans l’alimentation chez le rat a été déterminée à partir de l’étude de neurotoxicité de 91 jours (doses testées : 140, 963 et 3027 ppm) : elle est de 9,3 mg/kg pc/j (140 ppm), sur la base d’une diminution de gain de poids corporel à partir de la dose de 63,3 mg/kg pc/j (963 ppm).
Dans une étude chez la souris par administration d’imidaclopride dans l’alimentation pendant 107 jours (doses testées : 120, 600 et 3000 ppm), une diminution du gain de poids corporel est observée, ainsi qu’une mortalité et des signes d’atteinte de l’état général à la dose de 430 mg/kg pc/j (3000 ppm). La dose sans effet néfaste observé chez cette espèce est de 86 mg/kg pc/j (600 ppm).
Chez le chien, dans une étude après administration d’imidaclopride dans l’alimentation pendant 28 jours (doses testées : 200, 1000 et 5000 ppm), quelques effets hépatiques (hypertrophie hépatocellulaire) et thyroïdiens (atrophie folliculaire) sont occasionnellement notés à partir de 31 mg/kg pc/j (1000 ppm), la dose sans effet néfaste observé étant de 7,3 mg/kg pc/j (200 ppm). Dans l’étude de 1 an par administration d’imidaclopride dans l’alimentation (doses testées : 200, 500 et 1250/2500 ppm), en l’absence de signe cliniques, la dose sans effet néfaste observé est de 41 mg/kg pc/j (1250 ppm), correspondant à la plus forte dose testée. Dans cette étude, seules des modifications adaptatives au niveau du foie, jugées non pertinentes, sont observées.
Chez le chien, aux plus fortes doses testées de 49 mg/kg pc/j (5000 ppm) dans l’étude de 28 jours et de 45,4 mg/kg pc/j (1800/1200 ppm) dans l’étude de 90 jours (doses testées : 200, 600 et 1800/1200 ppm), des atteintes du système nerveux central sont notées : tremblements sévères, ataxie. Des tremblements sont également notés à la dose intermédiaire de 23,5 mg/kg pc/j (600 ppm) durant la première semaine de l’étude de 90 jours. La dose sans effet néfaste observé est fixée à 7,8 mg/kg pc/j (200 ppm) dans cette étude. Aucun effet de ce type n’est relevé à des doses équivalentes dans l’étude de 1 an. Ces divergences d’effets observées chez le chien pourraient être dues à un problème de palatabilité entraînant une variabilité dans les doses effectivement administrées.
L’exposition de rats par inhalation d’imidaclopride sous forme de poussières aux doses de 2,5, 30,5 et 191,2 mg/m3 air pendant 4 semaines (6 heures par jour, 5 jours par semaine) entraîne des effets hépatiques (modifications biochimiques et enzymatiques) à la plus forte dose testée de 191,2 mg/m3 air. La concentration sans effet néfaste observé est fixée à 30,5 mg/m3 air.
Après exposition cutanée d’imidaclopride chez le lapin à la dose de 1000 mg/kg/j sous forme de pâte, 6 heures par jour pendant 3 semaines à raison de 5 jours par semaine, aucun signe de toxicité systémique ou locale n’a été rapporté.
La toxicité chronique de l’imidaclopride a été évaluée après administration dans l’alimentation chez le rat (dose testées : 100, 300, 900 et 1800 ppm) et la souris (dose testées : 100, 330, 1000 et 2000 ppm) pendant 2 ans. Dans les 2 espèces, une diminution de la consommation alimentaire et des gains de poids corporel sont observées.
Chez le rat, l’organe cible principal est la thyroïde. Une augmentation dose-dépendante de l’incidence de minéralisation de la colloïde des cellules folliculaires est observée à partir de la dose de 17 mg/kg pc/j (300 ppm), indiquant un phénomène de vieillissement biologique prématuré. La dose sans effet néfaste observé est ainsi fixée à 5,7 mg/kg pc/j (100 ppm).
Chez la souris, à la plus forte dose testée de 413,5 mg/kg pc/j (2000 ppm), une réduction du poids corporel, une faible hépatotoxicité (hypertrophie hépatocellulaire) et une augmentation de la minéralisation du thalamus sont observées. A cette dose, les souris sont également plus sensibles à l’anesthésie (éther) et/ou aux prélèvements sanguins réalisés, entrainant une mortalité plus importante. La dose sans effet néfaste observé est de 208 mg/kg pc/j (1000 ppm) dans cette étude.
Effets génotoxiques
Bien que quelques tests réalisés in vitro soient positifs à des concentrations cytotoxiques, tous les tests réalisés in vivo se sont révélés négatifs.
Des résultats négatifs sont obtenus in vitro, avec et sans activation métabolique dans plusieurs tests de mutation génique sur bactéries (Salmonella typhimurium et Escherichia coli), dans un test de mutation génique sur cellules de mammifères (cellules ovariennes de hamster chinois, locus de l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transférase), dans un essai de mutation génique sur levures (Saccharomyces cerevisiae), ainsi que dans un test de synthèse non programmée de l’ADN (UDS) sur hépatocytes de rat.
Dans un test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains, des résultats positifs en présence d’activation métabolique à des concentrations cytotoxiques et équivoques en l’absence d’activation métabolique sont observés. De plus, l’imidaclopride a induit une augmentation du nombre d’échanges de chromatides sœurs sur cellules ovariennes de hamster chinois en présence et en l’absence d’activation métabolique à des concentrations cytotoxiques ; ce résultat positif n’a toutefois pas été reproduit dans un deuxième test, conduit avec des doses plus faibles.
Tous les tests réalisés in vivo après administration unique par voie orale se sont révélés négatifs : test d’aberrations chromosomiques sur moelle osseuse de hamster chinois (2000 mg/kg pc) et sur cellules germinales de souris (80 mg/kg pc), test du micronoyau sur moelle osseuse de souris (80 mg/kg pc) et test d’échanges de chromatides sœurs sur moelle osseuse de hamster chinois (500, 1000 et 2000 mg/kg pc).
Effets cancérogènes
L’imidaclopride n’est pas cancérogène dans les études réalisées chez le rat et la souris.
L’administration dans l’alimentation d’imidaclopride pendant 24 mois n’entraîne pas d’effet cancérogène chez le rat (dose maximale testée 1800 ppm équivalent à 103 et 144 mg/kg pc/j chez le mâle et la femelle respectivement) et la souris (dose maximale testée 2000 ppm équivalent à 414 et 424 mg/kg pc/j chez le mâle et la femelle respectivement).
Effets sur la reproduction
L’imidaclopride n’entraîne pas de modification des paramètres de la reproduction et n’est pas tératogène. Des effets embryo-foetotoxiques sont observés uniquement en présence d’une forte toxicité maternelle.
Fertilité
Dans une étude de toxicité sur 1 génération et une étude sur 2 générations chez le rat par administration d’imidaclopride via l’alimentation (dose testées : 100, 250 et 700 ppm), les paramètres de la reproduction n’ont pas été modifiés jusqu’à la dose maximale testée de 700 ppm (50 mg/kg pc/j). La dose sans effet néfaste observé est de 250 ppm (20 mg/kg pc/j) chez les parents et les descendants, basée sur les effets observés à la dose de 700 ppm: une diminution du gain de poids corporel des parents et des descendants, ainsi qu’une diminution de la consommation alimentaire et une induction des enzymes hépatiques chez les parents.
Développement
Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée par gavage d’imidaclopride chez le rat du 6ème au 15ème jour de gestation (doses testées : 10, 30 et 100 mg/kg pc/j), des anomalies squelettiques (légère augmentation de l’incidence de côtes déformées) sont observées chez les fœtus à la dose toxique pour les mères (diminution de la consommation alimentaire et du gain de poids corporel) de 100 mg/kg pc/j. Les doses sans effet néfaste observé pour les mères et pour le développement sont toutes deux fixées à 30 mg/kg pc/j.
Chez le lapin, l’étude de toxicité sur le développement réalisée par gavage d’imidaclopride du 6ème au 18ème jour de gestation (doses testées : 8, 24 et 72 mg/kg pc/j) montre une faible toxicité maternelle à la dose de 24 mg/kg pc/j avec une diminution du gain de poids corporel. A la plus forte dose testée de 72 mg/kg pc/j, la toxicité maternelle est sévère (mortalité, perte de poids, diminution de la consommation alimentaire) et s’accompagne d’une embryo-foetotoxicité (avortements, perte totale de portées ainsi que des diminutions de poids corporel et des retards d’ossification chez les fœtus). Ainsi, la dose sans effet néfaste pour le développement est fixée à 24 mg/kg pc/j, alors que la dose sans effet néfaste pour les mères est de 8 mg/kg pc/j.
Neurotoxicité
Une diminution de l’activité motrice/locomotrice a été notée chez le rat lors d’une étude de neurotoxicité par administration unique et dans une étude de neurotoxicité pour le développement. L’imidaclopride pourrait entraîner une neurotoxicité pour le développement.
Les effets neurotoxiques de l’imidaclopride ont été étudiés chez le rat dans une étude de neurotoxicité aigüe, dans une étude de neurotoxicité chronique ainsi que dans une étude de neurotoxicité pour le développement.
Dans l’étude par administration unique d’imidaclopride par gavage chez le rat (doses testées : 42, 151 et 307 mg/kg pc/j), la dose sans effet néfaste observé est fixée à 42 mg/kg pc, sur la base de signes cliniques (tremblements) et d’une diminution de l’activité motrice/locomotrice observée à partir de la dose de 151 mg/kg pc. Les signes cliniques observés semblent être liés à la toxicité systémique aiguë de l’imidaclopride dont le mode d’action implique les récepteurs nicotiniques cholinergiques.
Une diminution de l’activité motrice/locomotrice est également observée chez les petits dans l’étude de neurotoxicité pour le développement chez le rat, dans laquelle l’imidaclopride a été administré dans l’alimentation du jour de la gestation au 21ème jour de lactation (doses testées : 95,5, 227 et 691 ppm), à la plus forte dose testée de 80 mg/kg pc/j (correspondant à 691 ppm pendant la lactation). Sur la base de cet effet et d’une diminution de gain de poids corporel, la dose sans effet néfaste observé pour les petits est fixée à 30 mg/kg pc/j (correspondant à 227 ppm pendant la lactation). La dose sans effet néfaste pour les mères est de 20 mg/kg pc/j (correspondant à 227 ppm pendant la gestation) sur la base d’une diminution transitoire de la consommation alimentaire à 56 mg/kg pc/j (correspondant à 691 ppm pendant la gestation). Des effets morphométriques au niveau des structures cérébrales (diminution de l’écartement entre le noyau caudé et le putamen et diminution de l’épaisseur du corps calleux) sont également observés chez les descendants femelles à la plus forte dose testée à partir du 11ème jour de vie (paramètre non investigué au préalable). Ces investigations morphométriques n’ayant été réalisées qu’à la plus forte dose, une relation dose-réponse ne peut être établie et l’Agence de protection pour l’environnement californienne a estimé une dose sans effet neuropathologique néfaste à 5,5 mg/kg pc/j après application d’un facteur de sécurité de 10. De plus, une publication a montré, à l’aide de tests in vitro réalisés sur cellules granulaires cérébelleuses de rat, que l’imidaclopride pourrait affecter le système nerveux en développement par excitation et/ou désensibilisation des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine.
Après administration d’imidaclopride dans l’alimentation pendant 13 semaines chez le rat (doses testées : 140, 963 et 3027 ppm), la dose sans effet systémique néfaste observé est de 9,3 mg/kg pc/j (140 ppm), basée sur une réduction du gain de poids corporel. En dépit d’effets mineurs observés dans le cadre d’une batterie de tests d’observation fonctionnelle à la plus forte dose testée de 196 mg/kg pc/j (3027 ppm), aucun élément convaincant n’indique un potentiel neurotoxique de la substance dans cette étude.
-
Toxicité sur l’Homme
Les expositions accidentelles aux préparations à base d’imidaclopride sont le plus souvent de gravité faible à modérée lors d’ingestion (signes digestifs mineurs), d’inhalation (toux, dyspnée) et de projection oculaire (conjonctivite, kératite).
Les ingestions volontaires ont été à l’origine de troubles graves (neurologiques, cardiovasculaires, respiratoires et digestifs), pouvant entraîner la mort.
Les données publiées concernent les effets rapportés chez l’homme lors de l’exposition aux préparations commerciales (produits phytosanitaires pour un usage professionnel ou amateur, produits biocides à usage domestique, médicaments antiparasitaires externes pour animaux). La présence de co-formulants dans les préparations est susceptible de modifier sensiblement le profil toxicologique observé chez l’animal à partir des études effectuées sur la substance active seule.
Toxicité aiguë
Selon le rapport du Comité de Coordination de Toxicovigilance publié en 2014 portant sur 428 cas, environ 1/3 des patients exposés à l’imidaclopride a présenté une symptomatologie, quelque soit la voie d’exposition. La gravité des symptômes observés était faible (plus de 90% des cas) à modérée lors des expositions accidentelles. Les seuls cas de gravité sévère étaient liés à des ingestions volontaires.
L’imidaclopride semble avoir une toxicité relativement faible chez l’homme. En effet, son affinité pour les récepteurs nicotiniques humains est plus faible que pour ceux des insectes (élément essentiel du mode d’action des insecticides néonicotinoïdes). De plus, bien que peu de données soient disponibles, il semblerait que l’imidaclopride ne traverse pas facilement la barrière hémato-encéphalique chez l’homme, mais ces données sont controversées.
Exposition par inhalation
Après exposition par inhalation, des signes respiratoires sont observés à type de toux et un cas de dyspnée. Sur le plan neurologique, l’inhalation de produit contenant de l’imidaclopride a été à l’origine de céphalées ou vertiges ; le rôle des co-solvants ne peut être exclu. Des cas de diplopie transitoire (non explorés) ont également été rapportés après des expositions par inhalation.
Exposition par contact oculaire
Les projections oculaires ont le plus souvent entraîné des pathologies bénignes, consistant en des conjonctivites, des douleurs oculaires et un cas de kératite.
Exposition par contact cutané
Le contact cutané peut provoquer des irritations, des érythèmes, un prurit ou des brûlures, pouvant être liés aux solvants des formulations. La gravité de ces atteintes cutanées était faible.
Exposition par ingestion
Les expositions orales accidentelles ont le plus fréquemment entraîné des signes digestifs bénins (vomissements, diarrhées, nausées, douleurs digestives).
Dans les cas d’ingestions volontaires, les troubles décrits, de gravité faible à sévère, étaient des signes neurologiques (somnolence et/ou coma, désorientation, agitation…), cardio-vasculaires (tachycardie modérée, bradycardie, troubles tensionnels, état de choc, arrêt cardiaque, …), respiratoires (dyspnée, polypnée, cyanose, pneumopathie d’inhalation…), digestifs (vomissements, lésions caustiques, hémorragies, ulcères…) et d’autre signes cliniques (hyperthermie, sueurs…). Des anomalies biologiques ont également été retrouvées (hyperleucocytose, acidose métabolique…). Plusieurs cas se sont révélés fatals.
Toxicité chronique
Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
Effets génotoxiques
Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
Effets cancérogènes
Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
Effets sur la reproduction
Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
-
Interférences métaboliques
-
Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal