N,N-Diéthyl-m-toluamide (DEET)

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 5]

  Le DEET est fortement absorbé par voie orale et cutanée chez le rat. Il est complètement métabolisé et principale­ment excrété dans les urines. Après application cutanée chez l’homme, le DEET est lentement absorbé, complète­ment métabolisé et rapidement excrété.

  Chez l'animal

  Absorption

  Après administration à la dose de 100 mg/kg pc (en exposi­tion unique ou répétée pendant 14 jours) ou de 500 mg/kg pc (en exposition unique), l'absorption orale du DEET est de 85-95 % chez le rat.

  L'absorption cutanée est comprise entre 74 et 78 % après application de DEET à la dose unique de 100 mg/kg pc chez le rat.

  L'absorption cutanée est plus lente que l'absorption par voie orale. En effet, le pic plasmatique est atteint en moins d'une heure après une administration orale (à la dose de 200 mg/kg pc chez le rat et de 75 mg/kg pc chez le chien) et en plus de 4 heures après application cutanée de 1 000 mg/kg pc chez le rat.

  Distribution

  Les données de distribution dans l'organisme montrent que les plus fortes quantités de radioactivité sont retrou­vées dans la rate, le foie et les reins chez des rats exposés par voie orale ou cutanée. Les teneurs retrouvées dans les tissus sont supérieures lors d'une administration orale qu'après exposition cutanée.

  Métabolisme

  Chez le rat, le DEET est complètement métabolisé après administration orale ou cutanée ; la forme inchangée est peu ou pas retrouvée dans les urines. Deux métabo­lites majeurs ont été identifiés : l'acide m-[(N, N-diéthyl-amino)carbonyl] benzoïque consécutif à une oxydation du groupement méthyle du noyau aromatique et l'acide m-[(éthylamino)carbonyl] benzoïque impliquant une réaction de N-désalkylation du groupement éthyle sur la fonction amide.

  Enfin, le DEET induirait l'expression de l’ARN messager de plusieurs cytochromes, tels que CYP3A, CYP2B, CYP2A et CYP1A2, in vitro sur hépatocytes humains. Il serait égale­ment un inducteur de l'adénylate kinase et de la caspase 3/7 qui sont des indicateurs d'apoptose [5].

  Excrétion

  Après administration par voie orale et cutanée chez le rat, l'élimination se fait majoritairement par voie urinaire (74­-91 % de la dose administrée) et dans une moindre mesure par les fèces (3-7 %) ; 0,21 à 0,67 % de DEET persiste dans les tissus.

  Chez l'Homme

  Chez l'homme exposé par voie cutanée, le DEET est rapi­dement métabolisé et excrété sur la base d'échantillons d'urine collectés sur 5 jours.

  Des études cliniques montrent que moins de 20 % de DEET sont absorbés chez l'homme en 5 jours après appli­cation cutanée de DEET pur ou d'une solution de DEET à 15 % dans de l'éthanol pendant 8 heures.

  Enfin, une comparaison des profils plasmatiques observés chez le rat avec ceux obtenus chez l'homme après contact cutané montrent que l'absorption cutanée est 4 à 5 fois plus faible chez l'homme, avec un pic plasmatique aux environs de 8 heures. Les données humaines montrent également la présence de ces deux métabolites dans les urines après administration cutanée de 12 à 15 mg de DEET pur ou en solution dans de l'éthanol, dans des proportions de 24-42 % pour l'acide m-[(N, N-diéthyl-amino)carbonyl] benzoïque et 7,9-13,7 % pour l'acide m-[(éthylamino)carbonyl] benzoïque.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1, 6]

  Le DEET provoque des effets toxiques au niveau des tractus digestifs et respiratoires. Il est faiblement irritant pour la peau, irritant pour les yeux et n’est pas sensibilisant par contact cutané.

  Toxicité systémique

  Le DEET est nocif par voie orale avec une DL50 de 1 892 mg/kg pc chez le rat. Des effets au niveau des poumons, des intestins et du foie ont été retrouvés lors de la nécropsie.

  L'exposition unique par voie cutanée n'induit pas de mor­talité à la dose de 5 000 mg/kg pc chez le rat et à la dose de 2 000 mg/kg pc chez le lapin.

  Dans une étude de toxicité aiguë par inhalation chez le rat exposé à la concentration de 2,02 mg de DEET/L air pendant 4 heures, aucune mortalité n'a été observée. Les seuls effets retrouvés correspondent à une irritation respiratoire, une posture voutée et une diminution de l'activité, réversibles sous 3 jours. Dans une étude réali­sée chez la souris, la CL50 a été estimée à la concentration théorique de 1,4 mg/L (la concentration réelle n'a pas été rapportée du fait des larges variations retrouvées). Une diminution du débit respiratoire a été observée à partir de 0,44 mg/L et une diminution de la fréquence respiratoire à 2 mg/L [6].

  Irritation

  Le DEET est faiblement irritant après une application de 4 heures sur la peau de lapin. Cependant, des rougeurs, sécheresses, hyperkératoses, croûtes et des pertes de poils ont été observées dès 100 mg/kg pc/jour dans des études de 90 jours chez le porc et le rat exposés par voie cutanée.

  Le DEET est irritant pour l'œil du lapin avec l'apparition d'une conjonctivite, d'une opacité cornéenne et d'une inflammation de l'iris, réversibles en 14 jours.

  Sensibilisation

  Un test de Buehler conduit sur le cobaye n'a pas mis en évidence de potentiel sensibilisant du DEET.

  Toxicité subchronique, chronique [1, 7]

  Dans les études expérimentales relatives à la toxicité sub­chronique et chronique du DEET par voie orale et cutanée, une toxicité rénale est retrouvée chez le rat mâle (effet spé­cifique non transposable à l’homme). Chez le chien, l’effet principal observé est une neurotoxicité après ingestion. Des irritations cutanées sont observées après une applica­tion cutanée répétée chez le rat et le miniporc.

  Deux études chez le chien par voie orale via des capsules ont été réalisées pour une durée prévue de 8 semaines aux doses de 0, 50, 100, 200 et 400 mg/kg pc/jour et 0, 75, 125, 175 et 225 mg/kg pc/jour, respectivement. Ces études ont mis en évidence des effets neurotoxiques caractérisés par une ataxie, un ptosis, une salivation excessive, des mouvements anormaux de la tête et des vomissements dès la dose de 200 mg/kg pc/jour dans la première étude et à partir de 125 mg/kg pc/jour dans la deuxième étude. Aux plus fortes doses, la sévérité des signes cliniques a conduit à l'arrêt anticipé de la deu­xième étude au bout de 5 jours de traitement. Les doses sans effet néfaste observé ont été établies à 100 mg/kg pc/jour dans la première étude et à 75 mg/kg pc/jour dans la deuxième étude.

  Des effets cliniques similaires ainsi qu'une diminution du poids corporel ont été observés dans une étude chez le chien traité pendant 1 an aux doses de 0, 30, 100 et 400 mg/kg pc/jour, conduisant à une dose sans effet néfaste observé de 100 mg/kg pc/jour. Aucun effet histo­pathologique n'a été retrouvé au niveau des tissus ner­veux.

  Après administration de DEET via l'alimentation pen­dant 90 jours aux doses de 0, 100, 500, 1 000, 2 000 et 4 000 mg/kg pc/jour chez le rat, l'effet principal est une diminution du poids corporel à partir de 500 mg/kg pc/jour chez les mâles et les femelles. Une néphropathie liée à une accumulation d'α-2-microglobuline, pathologie spécifique du rat mâle, a également été retrouvée à toutes les doses testées. La dose sans effet néfaste observé a été fixée à 100 mg/kg pc/jour.

  Dans une étude combinée de toxicité chronique et de cancérogénicité chez le rat exposé via l'alimentation sur 2 ans aux doses de 0, 10, 30, 100 mg/kg pc/jour chez les mâles et 0, 30, 100, 400 mg/kg pc/jour chez les femelles, le seul effet retrouvé est une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire chez les femelles à la plus forte dose. Aucun effet toxique n'a été rapporté chez les mâles.

  Chez le miniporc exposé par voie cutanée au DEET aux doses de 0, 100, 300 et 1 000 mg/kg pc/jour pendant 90 jours, le seul effet consistait en une irritation cutanée retrouvée à toutes les doses testées.

  L'application cutanée de DEET chez le rat pendant 90 jours aux doses de 0, 100, 300 et 1 000 mg/kg pc/jour a induit une diminution du poids corporel ainsi qu'une néphropa­thie spécifique des rats mâles associée à l'accumulation d'α-2-microglobuline. Ainsi, la dose sans effet néfaste observé pour la toxicité systémique par voie cutanée a été fixée à 1 000 mg/kg pc/jour. Une irritation cutanée a été observée à toutes les doses testées.

  Après administration par voie sous cutanée chez des souris femelles à des doses allant de 7,7 à 62 mg/kg pc/jour de DEET, une suppression de l'immunité humorale (IgM) a été observée dès la dose de 15,5 mg/kg pc/jour. À la plus forte dose, le pourcentage de lymphocytes CD4 et CD8 a été diminué [9].

  Effets génotoxiques [1, 8, 9]

  Le DEET ne présente pas de potentiel génotoxique dans la plupart des tests réalisés in vitro.

  In vitro

  Des résultats négatifs ont été obtenus dans des études de mutations géniques sur bactéries (Salmonella typhimurium souches TA98, TA100, TA1535, TA1537, TA1538) et sur cellules de mammifères (test sur lymphomes de souris), avec et sans activation métabolique. Une étude d'aberrations chromosomiques sur cellules de mammi­fères et un test de synthèse non programmée de l'ADN sur hépatocytes de rat sont également négatifs, avec et sans activation métabolique.

  L'application unique cutanée d'une dose de 400 mg/kg pc de DEET chez le rat a induit une augmentation de 8-hydroxy-2'-déoxyguanosine dans les urines. Ainsi, une application cutanée de DEET pourrait induire la génération de radi­caux libres pouvant causer des dommages oxydatifs de l'ADN chez le rat [8].

  Une augmentation des dommages à l'ADN a également été rapportée dans un test des comètes in vitro sur des cellules de muqueuse nasale humaine [9].

  In vivo

  Aucune étude in vivo n'a été réalisée avec le DEET.

  Effets cancérogènes [1]

  Le DEET n’apparaît pas comme étant cancérogène chez le rat et la souris.

  Aucun effet cancérogène n'a été mis en évidence après administration de DEET via l'alimentation chez le rat pen­dant 2 ans à des doses allant jusqu'à 400 mg/kg pc/jour ni chez la souris pendant 18 mois à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg pc/jour. À la plus forte dose testée, le seul effet systémique consistait en une diminution du poids corporel chez les rats (femelles) et chez les souris (mâles et femelles).

  Effets sur la reproduction [1]

  Le DEET n’est pas tératogène chez le rat et le lapin et n’en­traîne aucune modification des paramètres de la reproduc­tion chez le rat.

  Fertilité

  Une dégénérescence testiculaire a été observée à des doses supérieures à 300 mg/kg pc/jour dans une étude de 90 jours réalisée chez le hamster. Un effet similaire n'a pas été retrouvé dans l'étude de 90 jours chez le rat exposé à des doses allant jusqu'à 2 000 mg/kg pc/jour et dans l'étude de 8 semaines chez le chien exposé à des doses allant jusqu'à 400 mg/kg pc/jour (cf. paragraphe Toxicité subchronique, chronique).

  Dans une étude de toxicité pour la reproduction sur deux générations chez le rat exposé via l'alimentation, le DEET n'a induit aucun effet sur les paramètres de la reproduction à des doses allant jusqu'à 218-713 mg/kg pc/jour (doses estimées en fonction du sexe et de la période de traitement considérée). À la plus forte dose tes­tée, une diminution du poids corporel a été observée chez les animaux adultes et chez les petits. Une toxicité rénale a également été rapportée chez les rats mâles à toutes les doses testées. Cet effet, lié à l'accumulation d'α-2-microglobuline, est considéré non transposable à l'homme.

  Développement

  Dans une étude réalisée chez le rat du 6^e au 16^e jour de gestation, le poids fœtal a été diminué à 750 mg/kg pc/jour, dose associée à une toxicité maternelle consis­tant en une diminution du poids et du gain de poids corporel mais également une mortalité et des signes cli­niques (tels que hypoactivité, ataxie, diminution du tonus musculaire). La dose sans effet néfaste observé a été fixée à 250 mg/kg pc/jour pour la toxicité maternelle et pour le développement.

  Aucun effet sur le développement n'a été rapporté chez le lapin lors d'une exposition du 6^e au 18^e jour de gestation à des doses allant jusqu'à 325 mg/kg pc/jour.

  À cette dose, la toxicité maternelle était caractérisée par une diminution du gain de poids corporel, une réduction de la consommation alimentaire et des signes cliniques liés à une neurotoxicité. Ainsi, la dose sans effet néfaste observé a été déterminée à 325 mg/kg pc/jour pour la toxicité sur le développement et à 100 mg/kg pc/jour pour la toxicité maternelle.

  Neurotoxicité [1, 2, 10-14]

  Des signes cliniques caractéristiques d’une neurotoxicité ont été décrits avec le DEET. Une atteinte neuronale au niveau du cerveau ainsi que des altérations de l’acétyl­cholinestérase ont été observées dans des études présen­tant de nombreux biais méthodologiques.

  Dans une étude de neurotoxicité aiguë de 0, 50, 200 ou 500 mg/kg pc/jour de DEET par voie orale avec une obser­vation des animaux jusqu'à 14 jours après l'exposition, une augmentation du temps de réponse à un stimulus thermique et une diminution de l'activité de redresse­ment ont été rapportées chez le rat à 500 mg/kg pc/jour, une heure après l'exposition uniquement.

  Une étude de neurotoxicité différée à la suite d'une expo­sition sur deux générations a été réalisée chez le rat à des doses allant jusqu'à 218-683 mg/kg pc/jour via l'ali­mentation (doses estimées pour les mâles de la première génération). Les animaux utilisés dans cette étude corres­pondent aux petits de la deuxième génération obtenus à partir de l'étude de toxicité pour la reproduction sur deux générations. À la plus forte dose testée, une augmentation transitoire de l'activité locomotrice a été observée. Ainsi, la dose sans effet néfaste observé a été fixée à 92 mg/kg pc/jour pour la neurotoxicité et est supérieure ou égale à 218 mg/kg pc/jour pour la neuropathologie. Cependant, il existe des incertitudes quant aux effets chez les petits du fait de l'absence d'information sur l'exposition de ces animaux via le lait.

  Des données de la littérature rapportent des effets neuro­toxiques après application cutanée de DEET :

  Dans une étude réalisée chez le rat exposé par voie cuta­née à des doses de DEET comprises entre 4 et 400 mg/kg pc/jour pendant 60 jours, une altération de la fonction sensorimotrice a été observée à toutes les doses testées ainsi qu'une diminution significative de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique à partir de 40 mg/kg pc/jour [12].

  Une nécrose neuronale diffuse au niveau du cortex céré­bral, de l'hippocampe et du cervelet ainsi que des anoma­lies du cytosquelette dans les neurones survivants ont été rapportées après exposition cutanée de DEET à la dose de 40 mg/kg pc/jour pendant 60 jours chez le rat [13].

  Des déficits sensorimoteurs ainsi que des altérations de l'acétylcholinestérase et de la liaison aux récepteurs m2 muscariniques au niveau du cerveau ont été retrouvés chez le rat mâle après exposition cutanée à 40 mg/kg pc/jour pendant 30 ou 45 jours [10, 11].

  Cependant, les résultats issus de la littérature sont à prendre avec précaution car issus d'études présentant de nombreux biais méthodologiques.

  Enfin, une étude ex vivo a montré des effets neurophy­siologiques et une inhibition des cholinestérases à des concentrations très élevées en DEET. En effet, une concen­tration de 500 µM a induit une prolongation de la phase de décroissance des potentiels de plaque au niveau d'une préparation neuromusculaire de l'hémidiaphragme de souris (avec son nerf phrénique), suggérant une persis­tance de l'acétylcholine dans la fente post-synaptique avec activation répétée des récepteurs nicotiniques post-synaptiques. Une faible inhibition réversible des acétyl et butyryl-cholinestérases humaines a été rapportée à des concentrations comprises entre 1 et 10 mM [2, 14].

• Toxicité sur l’Homme [1, 15]

  Lors de l’utilisation de répulsifs contenants du DEET, des effets neurologiques et systémiques sévères ont été rapportés. Des symptômes surtout neurologiques, mais aussi pulmonaires et digestifs ont également été décrits pour des cas d’exposition au DEET, le lien de causalité avec le DEET ne pouvant être affirmé. Des cas d’encéphalopathie toxique ont été décrits chez des enfants de moins de 16 ans après exposition au DEET.

  Aucun cas de toxicité sur l'homme n'a été mentionné lors de la fabrication ou la formulation de DEET [1].

  Après une exposition cutanée à du DEET non dilué (50 mg/kg pc/jour) 8 heures par jour pendant 4 jours, aucune irritation n'a été notée dans une étude réalisée chez l'homme.

  Aucune sensibilisation n'a été rapportée chez l'homme dans une étude clinique par patch tests répétés.

  Entre 1985 et 1989, 9 086 cas d'expositions humaines à des répulsifs contenant du DEET ont été rapportés aux centres anti-poisons américains. Quatre-vingt-dix-huit pourcent des cas ont été jugés mineurs (aucun effet ou effets de courtes durées incluant des irritations), 0,73 % (66 cas) ont été classés comme modérés avec des symp­tômes réversibles et 0,06 % (5 cas) ont été considérés comme majeurs dont un décès résultant d'une tentative de suicide par ingestion de DEET [1].

  Entre 1995 et 2001, un registre a été mis en place pour collecter des informations sur les personnes utilisant des répulsifs contenant du DEET et ayant montré des effets indésirables neurologiques ou systémiques sévères. Les résultats de cette étude ont été présentés en février 2006. Parmi les 242 cas rapportés, 12 cas étaient possi­blement reliés au DEET et un cas d'effet non neurolo­gique était considéré comme probablement relié au DEET. Cinquante-neuf cas de convulsions ont été notés, dont 90 % considérés de sévérité modérée ou majeure. Les per­sonnes ayant des antécédents de convulsions n'étaient pas représentées de façon disproportionnée parmi ces cas (6,8 %). Les convulsions ont été plus fréquemment retrouvés chez des enfants de moins de 18 ans alors que les autres effets neurologiques (ataxie, maux de tête, engourdissement, perte de mémoire, troubles visuels et délire) étaient majoritaires chez les adultes [1].

  Des informations provenant d'une base de données des centres anti-poisons français sont également dispo­nibles dans le rapport d'évaluation européen du DEET en tant que biocide. Parmi les 395 cas d'exposition au DEET, 241 cas présentaient des signes cliniques pour lesquels un lien de causalité avec le DEET ne pouvait être exclu. Des symptômes neurologiques et des problèmes respira­toires ont été rapportés dans 14 cas et des troubles de la digestion dans 24 cas [1].

  Une publication datant de 2001 a compilé les cas d'encé­phalopathies chez des enfants de moins de 16 ans après exposition au DEET depuis 1961. Parmi les dix-huit cas rapportés dans la littérature, 13 sont survenus après application unique ou répétée d'une préparation répul­sive à base de DEET, 5 avaient moins de 2 ans et 3 sont décédés. Dans cette série le diagnostic d'encéphalo­pathie toxique est retenu, aucun autre diagnostic n'a pu être confirmé (convulsion idiopathique, encéphalite). Une relation entre les effets indésirables et la concen­tration en DEET ou la durée d'exposition n'a pas pu être mise en évidence [15].

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal