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Chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide)

Fiche toxicologique n° 301

Sommaire de la fiche

Édition : Août 2016

Pathologie - Toxicologie

  • Toxicocinétique - Métabolisme [1, 2, 5, 6]

    Le chlorhydrate de poly(héxaméthylène biguanide) est faiblement absorbé par voie cutanée et par voie orale. Après administration unique par voie orale, celui-ci est faiblement distribué dans l’organisme et est principalement excrété par les fèces.

    Chez l'animal
    Absorption

    L'absorption orale de chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) à 20 % en solution aqueuse a été mesurée chez le rat après une administration unique de 20 mg/kg pc. Cette étude a nécessité l'utilisation de fractions de poids moléculaires faibles, moyens et élevés de chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) marqué au carbone 14 14C] et de chlorhydrate de polyhexaméthylène biguanide sous forme de polymère non fractionné. L'absorption du chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) est relativement faible puisqu'elle est de l'ordre de 5 % par voie orale chez les mâles et les femelles. Le chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) de faible poids moléculaire est le plus facilement absorbé. La grande majorité de la dose administrée n'est pas absor­bée et est éliminée via les fèces.

    Une étude sur épithélium humain montre une pénétra­tion percutanée du chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) inférieure à 1 %.

    Distribution

    Dans une étude de toxicocinétique, 5 rats mâles et 5 rats femelles ont reçu une dose unique de 20 mg/kg de [14C] chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) de faible poids moléculaire par voie orale. Trois jours après administration, la radioactivité résiduelle a été mesurée dans le sang, dans certains organes et dans les carcasses. Les résultats montrent que le chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) est faible­ment distribué dans l'organisme. Les plus fortes concen­trations de radioactivité sont retrouvées dans le foie et les reins chez les mâles (0,57 et 0,50 µg/g, respectivement) et chez les femelles (0,75 et 0,81 µg/g, respectivement). Les carcasses contenaient 0,22 % de la dose administrée chez les males et 0,28 % chez les femelles.

    Métabolisme

    Aucune donnée sur le métabolisme du chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) n'est actuel­lement disponible.

    Excrétion

    Cinq rats mâles et 5 rats femelles ont reçu une dose unique de 20 mg/kg de chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) de faible poids moléculaire et marqué au carbone 14 [14C], par voie orale. Les excré­tions urinaire et fécale ont été suivies pendant 3 jours après l'administration. Plus de 93 % de la dose adminis­trée est excrété dans les matières fécales chez les rats mâles et femelles. L'excrétion urinaire correspond à 7,8 % et 2,6 % de la dose administrée, chez les mâles et les femelles, respectivement.

    Une seconde étude a été réalisée chez 3 rats mâles et 3 rats femelles canulés ayant reçu une dose unique par voie orale de 20 mg [14C-chlorhydrate de polyhexaméthylène biguanide/kg. Les excrétions fécale, uri­naire et biliaire ont été mesurées pendant 2 jours après administration. L'étude montre que 96 % de la dose admi­nistrée est excrétée dans les fèces, 3 % dans les urines et seulement 0,2 % dans la bile.

    Chez l'Homme

    On ne dispose d'aucune donnée de métabolisme chez l'homme.

  • Mode d'actions
  • Toxicité expérimentale
    Toxicité aiguë [1, 2, 5]

    Le chlorhydrate de poly(héxaméthylène biguanide) provoque des effets toxiques par ingestion et par inhalation, essentiellement au niveau des poumons, du foie, des reins et du tractus digestif. Il est aussi très irritant pour les yeux et sensibilisant par contact cutané.

    Toxicité systémique

    Deux études par administration orale indiquent une toxi­cité aiguë modérée avec une DL50 comprise entre 500 et 1 000 mg/kg chez le rat. Les organes cibles identifiés sont les poumons, le foie, les reins et le tractus gastro-intestinal.

    Dans une étude de toxicité aiguë par inhalation chez le rat, l'exposition de 4 heures à une concentration de 0,1 mg/L de PHMB sous forme d'aérosol liquide entraîne une respiration laborieuse, une diminution de l'activité des animaux. L'exposition à la concentration de 0,3 mg/L entraîne la mort de 3 rats mâles sur 5 ; à cette dose, toutes les femelles survivent. À la dose de 0,5 mg/L, seules 2 femelles survivent sur les 6 animaux traités. Sur la base de ces résultats, la CL50 fixée pour cette étude est de 0,29 mg/m3 pour les mâles et de 0,48 mg/m3 pour les femelles.

    L'exposition par voie cutanée à une dose de 5 000 mg/kg n'induit, chez le rat, aucun signe de toxicité aiguë.

    Irritation

    Dans des études expérimentales, de légers œdèmes sont observés chez le lapin et disparaissent 72 heures après exposition de chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) sous forme solide et sous forme diluée à 20 % dans de l'eau.

    Le chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) sous forme solide est sévèrement irritant pour l'œil du lapin. En effet, en moins d'une heure, une opa­cité cornéenne, une vascularisation marquée ainsi que des lésions conjonctivales non réversibles à 21 jours sont observées.

    Sensibilisation

    Plusieurs tests de Magnusson et Kligman et un test de Buehler conduits sur le cobaye ont mis en évidence le potentiel sensibilisant du chlorhydrate de polyhexaméthylène biguanide. Les réactions de sensi­bilisation résultant de ces tests sont de modérées à fortes selon les études considérées et sont observées à partir d'une concentration d'induction de 1,2 % de chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide).

    Trois études par patchs tests répétés (ou Human Repeat Insult Patch Test) réalisées sur des volontaires exposés à des concentrations de 2,5 % à 5 % de chlorhydrate de polyhexaméthylène biguanide dilué dans de l'eau rapportent des cas de sensibilisation à une fré­quence très faible (0,4 % à 0,8 %, ce qui correspond respec­tivement à 6/1 554 volontaires et 16/1 975 volontaires).

    Toxicité subchronique, chronique [1, 2, 5]

    Dans les études expérimentales relatives à la toxicité sub­chronique et chronique du chlorhydrate de poly(héxaméthylène biguanide), les reins et le foie sont les principaux organes cibles chez toutes les espèces testées par voie orale. Par inhalation, l’organe cible principal est le tractus respi­ratoire.

    La toxicité répétée du chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) par voie orale a été évaluée dans une étude d'un an chez le chien et de deux ans chez le rat.

    Concernant l'étude de toxicité chronique du chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) par voie orale, chez le rat, les effets non néoplasiques obser­vés à la plus forte dose testée (126/166 mg/kg pc/j - M/F, 2 000 ppm) sont une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire chez les mâles, une légère augmentation des phosphatases alcalines dans le plasma principalement chez les femelles et une surcharge lipi­dique hépatocytaire et des spongioses hépatiques chez les mâles. La dose sans effet néfaste observé est fixée, dans cette étude, à 36/45 mg/kg pc/j (M/F, 600 ppm).

    Une étude de toxicité subchronique a été réalisée par administration orale de chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) via l'alimentation, pen­dant un an chez le chien Beagle, aux doses de 11, 54, 108 et 169 mg/kg pc/j, correspondant à 300, 1 500, 3 000 et 4 500 ppm. La plus forte dose testée entraîne de sévères signes de toxicité incluant une desquamation impor­tante du scrotum et une perte d'appétit due à une hépatotoxicité, ce qui nécessite le sacrifice de 3 mâles. Des changements mineurs des paramètres biochimiques, tels que l'augmentation des ALAT et ASAT, ont été obser­vés à partir de la plus faible dose testée, en l'absence de modifications histopathologiques associées. Aux doses de 108 et 169 mg/kg pc/j, des lésions histopathologiques consécutives au traitement ont été observées : des der­matites sont apparues au niveau de la peau du scrotum, du menton et des membres ; le foie de tous les animaux présentait des corps d'inclusion intracytoplasmiques éosinophiles, la formation de gouttelettes hyalines tubu­laires a été observée au niveau des reins des 3 animaux sacrifiés au cours de l'étude. Chez 2 mâles sur 3 recevant 108 mg/kg pc/j, le poids des testicules était significative­ment plus faible que chez le groupe témoin et associé à une dégénérescence tubulaire bilatérale accompagnée d'une hyperplasie modérée des cellules de Leydig.

    La dose sans effet néfaste observé est fixée, dans cette étude, à 54 mg/kg pc/j, correspondant à 1 500 ppm.

    Une étude de toxicité répétée sur 28 jours a été réalisée chez le rat, par inhalation à des concentrations de 0,0239, 0,0257 et 2,47 mg/m3. Une légère diminution du gain de poids corporel des rats mâles aux deux plus fortes doses testées, ainsi qu'une augmentation du poids du foie dans les deux sexes, du poids du thymus chez les mâles à la plus forte dose testée, sont observées. Concernant les changements histologiques, des métaplasies de l'épithé­lium du larynx apparaissent chez les animaux exposés à 0,0257 et 2,47 mg/m3, des pneumonies, des bronchites ainsi qu'une inflammation de la trachée chez les animaux exposés à la plus forte concentration. La concentration sans effet néfaste observé est fixée dans cette étude à 0,0239 mg/m3.

    Une seconde étude de toxicité répétée de 28 jours a été réalisée chez le rat, par inhalation à des concentrations de 0,025, 0,25, 2,75, 12,5 et 26 mg/m3 à raison de 6 heures par jour, 5 jours par semaine. L'exposition à la plus forte concentration testée a entraîné la mort de tous les rats dans la nuit suivant la première exposition. L'exposition répétée provoque de graves irritations des voies respira­toires chez le rat à des concentrations de 0,25 mg/m3 et plus. Cette irritation se traduit par des altérations histo­logiques telles que métaplasies épithéliales du larynx, des bronchites et des pneumonies. Des pneumonies modérées à graves avec des zones de desquamations épithéliales ont été observées à 2,75 mg/m3. Ces lésions pulmonaires ne sont pas réversibles après une période de 13 semaines. À la dose de 0,25 mg/m3, une méthémoglo­binémie et des effets importants sur le thymus (diminu­tion des lymphocytes et perte de l'architecture normale de l'organe) ont également été notés. La concentration sans effet néfaste observé est fixée, dans cette étude, à 0,025 mg/m3.

    Une étude de toxicité répétée de 21 jours par voie cuta­née, réalisée chez des souris traitées aux doses de 20, 60 et 200 mg/kg pc/j de chlorhydrate de polyhexaméthylène biguanide à 20 % dans de l'eau, montre une irritation cutanée légère à modérée, selon la dose administrée au niveau du site de contact. La dose sans effet systémique est fixée à 200 mg/kg pc/j. La concen­tration sans effet lié à l'irritation est quant à elle établie à 20 mg/kg pc/j, correspondant à une concentration com­prise entre 0,122 et 0,148 mg/cm2 pour les mâles et entre 0,104 et 0,116 mg/cm2 pour les femelles.

    La comparaison des données du chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) avec celles obte­nues avec d'autres biguanides semblerait indiquer que les membres de la classe des biguanides diminuent la concentration sérique du glucose. La 1,1-diméthylbiguanide (metformine), qui est utilisée dans les traitements du diabète de type 2 et des patients obèses, a démontré son action sur la diminution de l'absorption intestinale du glucose, la suppression de la néoglucogenèse et la production d’ATP dans les hépatocytes. Cette observa­tion soutient l'hypothèse que la réduction du gain de poids corporel à des doses élevées de chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) pourrait être médiée par des effets hypoglycémiants caractéristiques de cette famille de substances.

    Des données appuyant cette hypothèse sont présentes dans l'étude de toxicité d'un an chez le chien (Homer, 1995) dans laquelle 3 chiens sur 4 ont montré des signes graves de toxicité dus à une hépatotoxicité après avoir reçu 169 mg/kg pc/j (4 500 ppm) de chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) via l'alimen­tation. De ce fait, la dose a été réduite à 108 mg/kg pc/j (3 000 ppm) à partir de la semaine 11. Le chlorhydrate de polyhexaméthylène biguanide a induit à la dose la plus élevée des atteintes cellulaires dans le foie, telles que des corps d'inclusion cytoplasmique éosi­nophiles, des gonflements des cellules et une nécrose cel­lulaire.

    Effets génotoxiques [1, 2, 5]

    Au regard des tests réalisés in vitro et in vivo, le chlorhydrate de poly(héxaméthylène biguanide) ne présente pas de potentiel génotoxique.

    In vitro

    Des résultats négatifs sont obtenus dans deux tests de mutation génique sur bactéries (Salmonella typhimurium souches TA98, TA100, TA1535, TA1537, TA1538), avec ou sans activation métabolique.

    Le chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) ne présente pas d'activité clastogène dans un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains, avec ou sans activation métabolique.

    In vivo

    Des résultats négatifs sont obtenus chez la souris, dans un test d'aberration chromosomique sur moelle osseuse. De plus, un test de synthèse non programmée de l’ADN (UDS) sur hépatocytes de rat s'est avéré négatif.

    Effets cancérogènes [1, 2, 5]

    Le chlorhydrate de poly(héxaméthylène biguanide) est cancérogène dans les études réalisées chez le rat et la souris, par voies orale et cutanée. Il aug­mente l’incidence des tumeurs vasculaires bénignes et malignes chez les rats femelles par voie orale et chez les souris mâles et femelles par voie cutanée. Les tumeurs sont induites majoritairement dans le foie.

    Le chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) induit des carcinomes épidermoïdes de la jonc­tion recto-anale chez la souris par voie orale à la dose de 715/856 mg/kg pc/j (M/F, 2 000 ppm). L'induction de ces tumeurs est considérée comme étant liée à l'inflamma­tion chronique en raison des propriétés irritantes de la substance. En effet, l'irritation induit une inflammation à toutes les doses testées et des hyper/métaplasies squa­meuses aux doses intermédiaires.

    Deux papillomes de la vésicule biliaire ont été observés chez les souris mâles. Ils ont été interprétés comme étant liés à une réaction inflammatoire locale suite au contact direct du chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) lors de l'excrétion biliaire.

    L'induction de tumeurs vasculaires, principalement dans le foie, est rapportée dans 3 études de cancérogénicité jugées valides. Dans l'étude par voie cutanée chez la souris, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des hémangiosarcomes du foie est obser­vée chez la femelle à la plus forte dose testée (750 mg/kg pc/j). Dans une étude par voie orale chez la souris, une augmentation de l'incidence des hémangiosarcomes sur plusieurs sites à été observée chez les mâles et les femelles à la plus forte dose testée de 715/856 mg/kg pc/j (M/F, 4 000 ppm), avec une incidence d'hémangiosarcomes supérieure à celle rapportée dans les groupes contrôles. Cette incidence élevée reste néanmoins infé­rieure aux données des contrôles historiques du labora­toire. Chez le rat, lors de l'étude de cancérogénicité par voie orale, une faible incidence d'hémangiomes (4 %) est notée chez les mâles et les femelles traités par 162 mg/ kg pc/j (2 000 ppm) alors qu'aucune tumeur vasculaire n'a été observée dans le groupe témoin. Un hémangiosarcome unique du foie a été observé chez une femelle à la plus forte dose testée. En l'absence de tumeurs du foie chez les femelles témoins, les tumeurs vasculaires chez les femelles traitées ont montré une incidence significa­tive. En revanche, en combinant les résultats des deux sexes, l'incidence des tumeurs vasculaires ne s'avère pas significative.

    Effets sur la reproduction [1, 2, 5]

    Le chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) n’entraîne pas de modification des paramètres de la reproduction. Dans les études de toxicité pour le déve­loppement prénatal, aucun effet tératogène n’est observé en l’absence de toxicité maternelle chez le rat et le lapin.

    Fertilité

    Dans une étude de toxicité répétée de 1 an chez le chien, par administration via l'alimentation de chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide), une dégénérescence tubulaire testiculaire avec hypertrophie modérée des cellules de Leydig a été mise en évidence chez 2 chiens sur 3 à la plus forte dose testée (169 mg/ kg pc/j).

    Par ailleurs, dans une étude de toxicité pour la reproduc­tion sur 2 générations par administration via l'alimen­tation chez le rat, aucun effet sur les paramètres de la reproduction n'a été observé. La dose sans effet néfaste observé établie dans cette étude est de 70/77 (M/F) mg/ kg pc/j sur la base de la diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire pour les animaux de la génération P et F1. La dose sans effet néfaste observé spé­cifique de la toxicité sur la fertilité et celle de la toxicité sur les petits sont les mêmes et correspondent à la plus forte dose testée, soit 239/258 (M/F) mg/kg pc/j.

    Enfin, dans une étude de toxicité pour la reproduction sur 3 générations, par administration orale via l'alimentation chez le rat, le seul effet observé du chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) est une diminu­tion du gain de poids corporel des mâles de la génération F3 aux deux doses les plus fortes, soit 65 et 135 mg/kg pc/j. Aucun effet sur les paramètres de reproduction n'a été noté.

    Développement

    Dans une étude de toxicité pour le développement pré­natal, réalisée par administration via l'alimentation de chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) chez le rat, du 1er au 20e jour de gestation, une toxicité fœtale (apparition de côtes surnuméraires) est observée à la plus forte dose testée de 112 mg/kg pc/j en présence de toxicité maternelle (réduction du gain de poids, réduction de la consommation alimentaire). Cette toxicité fœtale est interprétée comme étant une consé­quence de la toxicité maternelle et n'a donc pas été consi­dérée comme un effet tératogène.

    Les doses sans effet néfaste observé fixées dans cette étude sont de 13 mg/kg/j et 54 mg/kg/j pour la toxicité maternelle et pour le développement, respectivement.

    Dans l'étude de toxicité pour le développement, réalisée par gavage chez le lapin, du 8e au 20e jour de gestation, des effets tels que des pertes post-implantatoires sont notés à 20 mg/kg pc/j. Cet effet n'a pas été observé à la dose la plus élevée et en l'absence de relation dose-réponse, il n'a pas été attribué au traitement. À 40 mg/kg pc/j, une faible toxicité maternelle, caractérisée par une diminution de la consommation alimentaire et une légère perte de poids, est rapportée.

    La dose sans effet néfaste observé fixée dans cette étude est de 20 mg/kg/j pour la toxicité maternelle et pour le développement.

    Neurotoxicité [1, 2, 5]

    Aucune étude de neurotoxicité n'a été réalisée. Sur la base des résultats des études de toxicité répétée chez le rat, la souris et le chien, le chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) est considéré comme n'ayant pas de potentiel neurotoxique.

    Aucune étude de neurotoxicité n'a été réalisée. Sur la base des résultats des études de toxicité répétée chez le rat, la souris et le chien, le chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) est considéré comme n'ayant pas de potentiel neurotoxique.

  • Toxicité sur l’Homme

    Hormis le potentiel sensibilisant, il existe très peu de don­nées de la littérature relatives à l’exposition au chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide).

    Toxicité aiguë [2]

    Le chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) est capable d'induire des réactions de sensibi­lisation cutanée chez l'homme, à des concentrations de 2 % et plus.

    Ainsi, Schnuch et coll. rapportent en 2000 une préva­lence de sensibilisation à cette substance de 0,4 % dans une population de 1 554 patients suspectés de présenter une allergie de contact à des produits cosmétiques ou des médicaments, objectivée par patch test de chlorhydrate de polyhexaméthylène biguanide en solu­tion aqueuse à 2,5 % [7].

    Une seconde étude a été menée par Schnuch et coll. en 2007 ; sur un total de 1 975 patients, 10 patients (0,5 %) ont présenté une réaction positive au chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) à 2,5 % et 16 patients (0,8 %) à 5 % [8].

    Dans une étude antérieure, Mc Fadden (1998) a montré une réaction positive à une dilution de chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) à 2,5 % dans l'eau chez 2 patients dans une série de 374 sujets testés (0,5 %) [9].

    Un cas d'érythème polymorphe récidivant à été décrit chez un médecin exposé professionnellement à un désin­fectant à base de chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) [10].

    Devant une suspicion de réaction allergique au chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide), un bilan allergologique doit être effectué ; cependant celui-ci ne fait pas partie de la batterie standard européenne recommandée systématiquement dans l'exploration allergologique d'un eczéma.

    Le chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) entre dans la composition de nombreux produits destinés au nettoyage et à la désinfection des lentilles de contact. De nombreuses observations de coloration de la cornée ont été rapportées chez des sujets utilisant des produits de désinfection à base de chlorhydrate de polyhexaméthylène biguanide, plus particuliè­rement lorsque les lentilles n'ont pas été rincées [11, 12].

    Un cas exceptionnel d'intoxication mortelle par injection intraveineuse d'un antiseptique contenant du chlorhydrate de poly(hexaméthylène biguanide) est rapporté dans la littérature, avec à l'autopsie des lésions hépatiques et pancréatiques [13].

    Toxicité chronique

    Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

    Effets génotoxiques

    Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

    Effets cancérogènes

    Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

    Effets sur la reproduction

    Aucune donnée n'est disponible chez l'homme.

  • Interférences métaboliques
  • Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal
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