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N-Ethyl-2-pyrrolidone

Fiche toxicologique n° 270

Sommaire de la fiche

Édition : Décembre 2020

Pathologie - Toxicologie

  • Toxicocinétique - Métabolisme

    Aucune donnée n’est disponible concernant l’absorption et la distribution de la N-éthyl-2-pyrrolidone. Toutefois, un comportement proche de celui de la N-méthyl-2-pyrrolidone est possible, avec absorption quelle que soit la voie d’exposition puis distribution principalement dans les tissus adipeux. Deux métabolites urinaires ont été identifiés chez l’homme : le 5-hydroxy-N-éthyl-2-pyrrolidone et le 2-hydroxy-N-éthylsuccinimide.

    Surveillance Biologique de l'exposition

    Etant donné la bonne pénétration cutanée de la N-éthyl-2-pyrrolidone (NEP), la mise en place d’une surveillance biologique est intéressante.

    Les dosages urinaires de la 5-hydroxy-N-éthylpyrrolidone (5-HNEP) en fin de poste et du 2-hydroxy-N-éthylsuccinimide (2-HESI) en fin de poste et fin de semaine ont été proposés pour la surveillance biologique des salariés exposés mais les données disponibles sont insuffisantes pour établir une relation avec un effet clinique ou les concentrations atmosphériques. En cas d'exposition cutanée prédominante les pics d'élimination urinaire peuvent être retardés.

    L’ACGIH a proposé un BEI (Biological Exposure Indice) pour la 5-HNEP urinaire (sans hydrolyse) en fin de poste, sans valeur chiffrée.

    Des concentrations médianes urinaires de 0,18 mg/g de créatinine (0,06-2,56) et de 0,18 mg/g de créatinine (0,03-4,52) sont mesurées en fin de poste, pour la 5-HNEP et le 2-HESI respectivement, chez 12 vernisseurs dans l‘industrie automobile (les vernis contenant des alkylpyrrolidones dont de la NEP). Dans cette même étude, des concentrations urinaires allant jusque 31 mg/g de créatinine de 5-HNEP et 8,5 mg/g de créatinine de 5-HESI sont observées avant le poste le deuxième jour chez 2 sujets directement exposés à des solvants contenant 100 % d’alkylpyrrolidones lors d’opérations de nettoyage [10].

    Des concentrations non nulles de 5-HNEP et de 2-HESI sont retrouvées dans les urines de sujets non professionnellement exposés. Dans une étude allemande, les 95èmes percentiles des concentrations urinaires de 5-HNEP et de 2-HESI chez 540 adultes de la population générale (prélèvements sur 24 heures, entre 1991 et 2014) sont de 279 µg/g de créatinine et 338 µg/g de créatinine respectivement [11]. La Commission allemande de biosurveillance a établi des valeurs HBM-I et HBM-II[*] pour les adultes respectivement de 15 mg/L et 40 mg/L pour la somme 5-HNEP et 2-HESI urinaires.


    [*] HBM-I : correspond à la concentration de l’indicateur en dessous de laquelle les données scientifiques du moment permettent d’estimer qu’il n’y a pas de risque d’impact sur la santé ; HBM-II : correspond à la concentration de l’indicateur au-dessus de laquelle, on peut estimer en fonction des connaissances scientifiques du moment qu’il existe un risque pour la santé chez les individus de la population générale. Cette valeur doit être considérée comme un niveau d’action.

  • Mode d'actions
  • Toxicité expérimentale
    Toxicité aiguë

    La N-éthyl-2-pyrrolidone est modérément toxique par voie orale ; les animaux exposés restent prostrés et présentent notamment une ataxie, une dyspnée et une irritation de la muqueuse gastro-intestinale. Par inhalation, la N-éthyl-2-pyrrolidone est faiblement toxique. Par voie cutanée, aucune mortalité n’est rapportée.

    La N-éthyl-2-pyrrolidone n’est pas irritante pour la peau de lapin ; au niveau oculaire, une irritation modérée à sévère est observée. Aucun potentiel sensibilisant n’est mis en évidence.

    La DL50 orale de la NEP est de 1350 mg/kg chez le rat. Les animaux exposés sont prostrés et présentent une ataxie. A l’autopsie, une irritation de la muqueuse gastro-intestinale est observée, les reins, le foie et les poumons ayant pris une couleur sombre [12]. Dans une étude plus ancienne, une DL50 de 3200 mg/kg pc est déterminée ; les symptômes rapportés chez les rats sont dyspnée, apathie et rougeur de la peau. Les autopsies ont révélé une dilatation cardiaque et un œdème pulmonaire [13].

    Par inhalation, la CL50 est de 5100 mg/m3 chez le rat, après 4 heures d’exposition ; les animaux sont prostrés et présentent une respiration rapide et une piloérection [13].

    Par voie cutanée, l’application pendant 24 heures de 2000 mg/kg pc (poids corporel) sous pansement semi-occlusif n’entraîne aucun effet chez les lapins exposés [13].

    Irritation, sensibilisation

    Le produit n’est pas irritant pour la peau du lapin, après application de 0,5 ml de NEP pure pendant 24 heures, sous pansement occlusif. Au niveau oculaire, l’instillation de 0,1 ml de substance pure dans le sac conjonctival de l’œil d’un lapin entraîne une irritation modérée à sévère de la conjonctive et de l’iris, ainsi que des effets sur la cornée (non précisés) ; ces effets sont réversibles après 7 jours. Au cours d’un essai de stimulation locale des ganglions lymphatiques, aucun potentiel sensibilisant n’est mis en évidence chez les souris exposées à 3 - 10 ou 50 % de NEP[13].

    Toxicité subchronique, chronique

    A la suite d’une exposition répétée par inhalation chez le rat, une irritation des muqueuses oculaires et nasales est rapportée. Par voie orale chez le rat, les cibles principales sont le foie et les reins ; aux plus fortes doses, des effets hématologiques et biochimiques, une diminution de l’activité motrice et des effets sur la spermatogenèse sont aussi rapportés.

    Par inhalation, des rats ont été exposés à 82 - 208 ou 396 mg/m3 de NEP (6 h/j, 5 j/sem, pendant 4 semaines, « nose-only »). Dès 82 mg/m3, une dégénérescence de l’épithélium olfactif nasal est observée, dont la fréquence et la gravité augmentent avec la dose. Par ailleurs, à partir de 208 mg/m3, les animaux présentent salivation, larmoiement et épistaxis. A partir de cette étude, une LOAEC de 82 mg/m3 est proposée par les auteurs [13]. Au cours d’une étude menée sur 90 jours (30 - 60 - 200 mg/m3, 6 h/j, 5 j/sem, « nose-only »), cette dégénérescence est observée pour les rats exposés à la plus forte dose : pour cette étude, la NOAEC est de 60 mg/m3 [2].

    Par voie orale, des rats ont été exposés à 100 - 300 ou 1000 mg/kg pc/j de NEP dans la nourriture, pendant 90 jours [3]. Les différents effets rapportés sont les suivants et ont permis de déterminer une LOAEL de 100 mg/kg pc/j :

    • à partir de 100 mg/kg pc/j, uniquement chez les mâles, atteintes hépatiques (augmentation du poids du foie, hypertrophie centrolobulaire) et rénales (augmentation du poids des reins, accumulation de gouttelettes hyalines) ;
    • à partir de 300 mg/kg pc/j, baisse de la consommation de nourriture et du poids corporel, diminution de la force de préhension, diminution des taux sanguins de bilirubine (mâles), des protéines totales et de l’albumine (femelles) ;
    • à 1000 mg/kg pc/j, effets hépatiques et rénaux pour les 2 sexes, diminution de l’activité motrice, modifications de nombreux paramètres hématologiques et de biochimie sanguine (mâles et femelles) ; augmentation du nombre de spermatozoïdes anormaux.
    Effets génotoxiques [11]

    La N-éthyl-2-pyrrolidone n’est pas génotoxique dans les tests réalisés in vitro et in vivo.

    In vitro, un test d’Ames réalisé sur différentes souches de Salmonella typhimurium et un test de mutation génique, réalisé sur cellules ovariennes de hamster (test HPRT), avec ou sans activation métabolique, donnent des résultats négatifs.

    In vivo, aucune augmentation du nombre d’aberrations chromosomiques n’est détectée dans les cellules de moelle osseuse de souris, exposées à une dose unique de 500 - 1000 ou 2000 mg/kg pc  de NEP par gavage ; de même, aucun micronoyau n’est observé dans les érythrocytes de souris, exposées dans les mêmes conditions.

    Effets cancérogènes

    Aucune donnée n’est disponible à la date de publication de cette fiche toxicologique.

    Effets sur la reproduction [14]

    La N-éthyl-2-pyrrolidone induit une augmentation du nombre de spermatozoïdes anormaux à forte dose par voie orale chez le rat. A des doses toxiques pour les mères par voies orale et cutanée, elle est  tératogène chez le rat et le lapin et embryotoxique et fœtotoxique chez le rat.

    Fertilité

    Aucune étude n’a été réalisée dans le but d’étudier spécifiquement les effets sur la fertilité de la NEP. Toutefois, au cours de l’étude subchronique orale de 90 jours chez le rat, une augmentation du nombre de spermatozoïdes anormaux est rapportée à la plus forte dose de 1000 mg/kg pc/j ; le nombre et la motilité des spermatozoïdes ne sont pas affectés par le traitement et aucun changement histopathologique n’est observé dans les testicules [13].

    Développement [15]

    La toxicité de la NEP pour le développement a été étudiée chez le rat après administration orale (gavage, 0 - 50- 250 – 500 - 750 mg/kg pc/j, du 6e au 20e jour de gestation). Une toxicité maternelle est présente quelle que soit la dose administrée : après ajustement par le poids de l’utérus gravide, une diminution de la prise de poids est présente à toutes les doses, bien que cette diminution ne soit pas statistiquement significative. Le taux de résorption augmente aux deux plus fortes doses (83 % à 750 mg/kg pc/j), une fœtotoxicité apparaît dès 250 mg/kg pc/j, un retard d’ossification et des malformations (œdème, atrésie anale avec absence de queue, défauts cardiovasculaires et arches cervicales fusionnées) sont observés à partir de 500 mg/kg pc/j. La NOAEL pour le développement est de 50 mg/kg pc/j [15].

    Appliquée sur la peau du rat en semi-occlusion (200  400 - 800 mg/kg pc/j, 6 h/j, du 6e au 19e jour de gestation), la NEP réduit le poids fœtal et augmente le taux de variations squelettiques à la plus forte dose, en présence de toxicité maternelle (diminution du poids corporel) [13]. La NOAEL pour le développement est de 400 mg/kg pc/j.

    Des études ont aussi été menées chez le lapin, par voies orale et cutanée.

    Ainsi, une application cutanée en semi-occlusion (100 - 300 - 1000 mg/kg pc/j, 6 h/j, du 6e au 28e jour de gestation, solution aqueuse de 33,3 %) entraine une toxicité maternelle transitoire à la plus forte dose, uniquement les 1er jours de l’exposition (baisse du poids corporel et de la consommation de nourriture). Aucun effet sur le nombre de pertes post-implantatoires ou le poids des fœtus n’est rapporté ; à la plus forte dose, une augmentation des malformations cardiovasculaires, ainsi qu’une incidence plus élevée de côtes surnuméraires, sont constatées chez les fœtus [3, 13]. La NOAEL pour le développement est de 300 mg/kg pc/j.

    Par voie orale (gavage, 20 – 60 - 200 mg/kg pc/j, du 6e au 28e jour de gestation), une toxicité maternelle transitoire est également observée à la plus forte dose. Le nombre de pertes post-implantatoires et le poids fœtal ne sont pas impactés par le traitement. Par contre, le nombre de malformations augmente chez les fœtus exposés à la plus forte dose : il s’agit principalement de malformations squelettiques (touchant les vertèbres, les côtes et les os du crâne) et, dans une moindre mesure, des malformations externes (tube neural et système cardiovasculaire)[13]. La NOAEL pour le développement est de 60 mg/kg pc/j.

  • Toxicité sur l’Homme

    Il n’y a pas de donnée publiée sur la toxicité de la N-éthyl-2-pyrrolidone chez l’Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique

  • Interférences métaboliques
  • Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal
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