Isocyanurate de triglycidyle

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [4]

  Le TGIC est absorbé par le tractus respiratoire et gastro­intestinal de l’animal, hydrolysé et excrété, quasi en tota­lité, dans l’urine.

  Chez l'animal

  Absorption

  Il n’y a pas d’étude toxicocinétique par voie inhalatoire ou cutanée chez l’animal. Après administration orale chez la souris et le lapin, le taux d’absorption n’est pas quantifié, bien que 17 à 30 % de la dose soient excrétés dans l’urine. L’absorption par le tractus gastro-intestinal est double après administration d’une solution aqueuse, comparée à celle d’une solution huileuse.

  Métabolisme

  Le métabolisme de l’isocyanurate de triglycidyle inclut une hydrolyse séquentielle des groupements époxydes soit par des époxydes hydrolases hépatiques soit, de manière non enzymatique, en milieu acide dans l’esto­mac, menant à la formation ultime d’un dérivé trisdiol.

  Excrétion

  Après administration de [2,4,6-¹⁴C]-isocyanurate de trigly­cidyle chez la souris (3,6 - 18 - 180 mg/kg par gavage), l’excrétion urinaire est complète en 8 h, il n’y a pas d’éli­mination significative dans l’air expiré et l’élimination fécale n’a pas été mesurée. Chez le lapin, 60 - 70 % des molécules marquées sont éliminées dans l’urine 24 h après une injection intraveineuse. Les métabolites urinaires ne sont pas identifiés.

  Chez l'Homme

  Chez l'homme, après injection intraveineuse, la concen­tration plasmatique d’isocyanurate de triglycidyle baisse de façon exponentielle avec une demi-vie d’environ 1 mn et une clairance corporelle de 5,7 l/mn. L’urine contient moins de 1 % de substance inchangée.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [4, 5]

  Le TGIC présente une toxicité élevée par ingestion ou par inhalation. Il est irritant et sensibilisant pour la peau, sévè­rement irritant pour les yeux.

  La DL50 orale est variable selon l’espèce, le sexe et le véhi­cule utilisés. Chez le rat, elle est comprise entre < 100 et 447 mg/kg pour le mâle et 205 et 948 mg/kg pour la femelle ; chez le hamster, elle est de 1 672 mg/kg pour les deux sexes.

  La DL50 cutanée est supérieure à 2 000 mg/kg chez le rat.

  La CL50 est supérieure à 650 mg/m³/4 h chez les rats mâles et égale à 650 mg/m³/4 h chez les femelles (expo­sition par le nez, diamètre des particules < 7 μm). Chez la souris mâle, la CL50 est de 2 000 mg/m³/4 h pour une exposition corps entier.

  Les signes toxiques observés chez le rat après administra­tion orale sont : posture voûtée, piloérection, léthargie, dyspnée, exophtalmie, cachexie et pâleur des extrémités avant la mort. Il n’y a pas de modification macroscopique des organes. Par voie cutanée, les mêmes signes toxiques sont observés, avec une légère irritation cutanée à forte dose (2 150 - 3 170 mg/kg en solution aqueuse) réversible en 7 à 12 jours ; aucun signe toxique ou irritant n’est observé après application de 2 000 mg/kg en solution hui­leuse. Après inhalation, on observe une légère hémorragie des poumons chez les rats morts. Les souris présentent une hypoactivité, une irritation oculaire et respiratoire et, à forte dose, une baisse de la fréquence respiratoire ; les animaux morts en cours d’expérimentation présentent une modification de la couleur des poumons et un dépôt de substance autour du nez, des yeux et de la bouche (immixtion de la voie orale dans l’inhalation).

  L’isocyanurate de triglycidyle, appliqué sur la peau du lapin, sous occlusion, sous forme solide ou en solution aqueuse, provoque une légère irritation. En revanche, il déclenche une irritation oculaire sévère non réversible en 7 jours : opacité cornéenne modérée à sévère, rougeur, chemosis et larmoiements dans les yeux traités et non lavés ; le rinçage après exposition a un effet palliatif.

  C’est un sensibilisant cutané dans le test de maximisation chez le cobaye à la concentration de 10 %.

  Toxicité subchronique, chronique [4, 5]

  Chez le rat, l’exposition subchronique par gavage entraine des atteintes rénales et digestives à l’histologie.

  Des rats exposés pendant 7 jours, par gavage, à des doses allant jusqu’à 216 mg/kg/j (mâles) et 172 mg/kg/j (femel­les) ne révèlent ni signe clinique ni symptôme ; à l’autop­sie, des lésions tubulaires rénales avec nécrose de l’épithélium de l’anse de Henlé et du tube contourné dis­tal ainsi que des modifications hémorragiques et dégéné­ratives de la muqueuse gastrique et duodénale sont observées à la plus forte dose.

  Il n’y a pas d’étude par inhalation.

  Effets génotoxiques [4, 5]

  L’isocyanurate de triglycidyle donne des résultats positifs dans un grand nombre de tests in vitro et in vivo sur cellu­les somatiques ou germinales

  In vitro, il est faiblement mutagène dans le test d’Ames, il induit des mutations dans les cellules de lymphome de souris (L5178/TK^+/-), avec et sans activation métabolique, et la synthèse non programmée d’ADN dans les hépatocy­tes de rat mais pas dans les fibroblastes humains. Il aug­mente les échanges entre chromatides sœurs et les aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes et pulmonaires de hamster chinois mais pas dans les lym­phocytes humains en culture. Il n’augmente pas le taux de transformation des fibroblastes d’embryons de souris (BALB/3T3).

  In vivo, il augmente le taux d’anomalies nucléaires dans la moelle osseuse du hamster chinois, principalement le nombre de corps de Howell-Jolly, et modérément le nom­bre de micronoyaux dans les érythroblastes, les érythrocy­tes et les cellules leucopoïétiques ; il induit des échanges entre chromatides sœurs dans les cellules de la moelle osseuse à partir de 140 mg/kg par gavage.

  Par gavage (115 mg/kg/j, pendant 5 jours), l’isocyanurate de triglycidyle provoque, chez la souris, l’apparition d’aber­rations chromosomiques dans les spermatogonies mais pas dans les spermatocytes primaires ou secondaires ; par inhalation, il augmente la cytotoxicité dans les spermato­gonies à partir de 10 mg/m³, 6 h/j, pendant 5 jours. Il n’in­duit pas de mutation létale dominante par voie orale ou inhalatoire. En revanche, il augmente la formation d’adduits isocyanurate de triglycidyle-ADN dans l’ADN des cel­lules du foie, de l’estomac et des testicules après administration de 200 mg/kg par gavage.

  L'isocyanurate de triglycidyle est classé par l'Union européenne en mutagène, catégorie 2.

  Effets cancérogènes [4, 5]

  Les données ne mettent pas en évidence de potentiel cancérogène mais sont limitées.

  Un essai de promotion cutanée chez la souris initiée par le diméthylbenzanthracène indique que l’isocyanurate de triglycidyle (2,5 %, 2 fois/sem pendant 26 semaines) n’est pas une substance promotrice.

  Le stéréo-isomère α de l’isocyanurate de triglycidyle a été utilisé comme agent anticancéreux expérimental chez l’homme.

  Effets sur la reproduction [4, 5]

  Une baisse de la fertilité est observée chez la souris mâle.

  Une réduction de la fertilité des mâles a été observée lors de l’étude de la mutation létale dominante (50 mg/m³, 6 h/j pendant 5 jours) : diminution du nombre d’accouple­ments pendant les 3 premières semaines et baisse de 10 % du poids des testicules.

• Toxicité sur l’Homme

  Il y a peu de données publiées concernant les effets, aigus ou chroniques, provoqués par l’isocyanurate de triglycidyle chez l’homme. Des effets sensibilisants cutanés et respiratoires sont rapportés chez les personnes exposées professionnellement. Aucune donnée n’existe sur les effets mutagènes, cancérogènes ou sur la reproduction.

  Toxicité aiguë

  Le stéréo-isomère α de l’isocyanurate de triglycidyle a été utilisé en chimiothérapie anticancéreuse. Dans ces condi­tions d’exposition, très différentes de celles pouvant exis­ter en milieu professionnel (dose élevée, administration intraveineuse), une certaine toxicité systémique a été notée : nausée, vomissement, alopécie mais également des neutropénies [4].

  Les injections provoquaient par ailleurs des effets locaux importants; ceci ainsi que les résultats de l’expérimenta­tion animale, laissent penser qu’une solution concentrée d’isocyanurate de triglycidyle peut être irritante pour la peau et surtout pour les muqueuses notamment ocu­laires.

  Toxicité chronique [4, 6-13]

  Il n’est pas publié d’autres données que des effets sensibi­lisants cutanés (eczéma, dermatose aéroportée) et respi­ratoires survenant généralement chez des personnes exposées professionnellement à l’isocyanurate de triglyci­dyle présent dans des résines époxy, des peintures en poudre ou des encres réticulables aux UV. Le diagnostic est confirmé par la positivité de tests épicutanés ou de tests de provocation bronchique.

  L’activité mutagène expérimentale de l’isocyanurate de triglycidyle laisse supposer un possible effet cancérogène ainsi que des effets sur la reproduction (chez la femme et chez l’homme). Toutefois aucune donnée humaine n’est actuellement publiée concernant ces deux derniers points.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal