Phénol

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 17]

  Absorbé facilement par ingestion, par inhalation ou à tra­vers la peau, le phénol est éliminé rapidement, essentielle­ment dans l'urine sous forme de dérivé sulfo-conjugué ou glucurono-conjugué.

  Chez l'animal

  Absorption

  Le phénol est bien absorbé par voies gastro-intestinale, respiratoire et cutanée. Chez le rat, le mouton et le porc, 90, 85 et 84 % respectivement sont absorbés 8 heures après administration d’une dose orale de 25 mg/kg de ¹⁴C-phénol. L’absorption percutanée in vitro est d’environ 26 % pour la peau de rat et 19 % pour la peau humaine. La perméabilité cutanée est augmentée pour une solution de phénol chauffée à 37 °C.

  Distribution

  Après absorption, le phénol est rapidement distribué dans tout l’organisme avec des concentrations supérieu­res à celles du sérum dans le foie, la rate, les reins et les surrénales. La demi-vie d’élimination sanguine est de 12 minutes pour une dose orale de 150 mg/kg; il n’y a pas d’accumulation et l’élimination tissulaire est complète après 24 heures pour cette dose.

  Métabolisme

  Le phénol est transformé en majorité, quelle que soit la voie d’administration et dans toutes les espèces, en conju­gués sulfates et glucuronides. Bien que les sulfotransférases et glucuronyltransférases soient présentes dans la plupart des tissus, les sites majeurs de conjugaison du phénol sont le foie, les poumons et la muqueuse gastro-­intestinale. Des différences de métabolisme ont été mon­trées sur 17 espèces exposées par voie orale à 20 - 50 mg/kg. Le chat ne forme que des conjugués sulfates et le porc que des glucuronides ; 13 à 32 % de la dose chez les carnivores et 3 à 28 % chez les rongeurs sont des conju­gués de l’hydroquinone. À faible dose, le phénol est préfé­rentiellement conjugué aux sulfates, alors que le taux de conjugués glucuronides augmente avec la dose ; en revan­che, de faibles doses répétées ne modifient pas le rapport sulfates/glucuronides.

  Schéma métabolique

  

  Métabolisme du phénol [17]

  Excrétion

  L’excrétion dans l’urine est la voie principale d’élimination des métabolites du phénol chez l’animal comme chez l’homme. De faibles quantités de phénol inchangé sont éliminées à fortes doses (1,3 à 2,7 %). Chez le rat, 75 - 95 % de la dose absorbée sont éliminés dans l’urine en 72 heu­res quelle que soit la voie d’administration et moins de 5 % dans les fèces. Après exposition orale, 90 % de la dose sont excrétés dans les urines en 8 heures (38,1 % phénol glucu­ronide, 49,7 % phénol sulfate, 2,1 % hydroquinone glucu­ronide et 0,9 % hydroquinone sulfate) ; l’élimination est complète après 12 heures. Après exposition cutanée, seuls 40 % de la dose sont éliminés dans l’urine en 4 heures et 75 % en 24 heures. Chez le lapin, exposé à une forte dose (300 mg/kg), environ la moitié est excrétée dans l’urine sous forme inchangée, moins de 1 % sont éliminés dans les fèces et de faibles quantités sont exhalées.

  Chez l'Homme

  Le phénol est absorbé chez l’Homme par voies orale, cuta­née et inhalatoire. Une concentration inhalée de 6 à 20 mg/m³ est absorbée à 60 à 80 %. Chez des volontaires, le phénol (2,5 - 5 - 10 g/L) déposé sur l’avant-bras, est absorbé de façon constante pendant une heure (0,08 mg/cm²/h) puis le taux d’absorption augmente avec la dose (env. 13 % de la dose absorbés en 30 min) [17].

  Lors d’une administration orale (0,01 mg/kg), 93 % de la dose sont excrétés dans les urines après 24 heures dont 77 % de phénol-sulfate et 16 % de phénol-glucuronide. Le métabolisme après exposition cutanée n’est pas connu, cependant après une exposition inhalatoire et dermique (25 mg/m³, 8 h), la demie-vie d’excrétion a été estimée à 3,5 heures ; 80 à 100 % de la dose d’exposition ont été excrétés en 24 heures.

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Le dosage du phénol total urinaire en fin de poste de travail est proposé pour la surveillance biologique de l'exposition.

  Différents organismes internationaux ont établi des valeurs biologiques d’interprétation (VBI) pour le milieu professionnel sur la base d’une relation entre les concentrations atmosphériques et urinaires de phénol, correspondant à une exposition moyennée sur 8 heures à 5 ppm (ACGIH) et 2 ppm (SCOEL, FIOH).

  Cet indicateur n'est pas spécifique et des co-expositions au benzène (métabolisé en phénol), à des médicaments (lotions camphrées, pastilles antiseptiques pour la gorge, préparations antiacides) sont à prendre en compte.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1, 17]

  En exposition aiguë, le phénol est toxique par voies orale et cutanée, irritant pour le tractus respiratoire et corrosif pour la peau.

  Voie	Espèce	DL50/CL50
  Orale	Rat	340 mg/kg
  	Souris	300 mg/kg
  	Lapin	420 mg/kg
  Cutanée	Rat femelle	660-707 mg/kg (± occlusion)
  	Lapin	850 mg/kg (± abrasion)
  Inhalatoire	Rat	> 236 ppm (900 mg/m3) / 8 h

  Toxicité aiguë du phénol

   

  Après inhalation, les animaux présentent une irritation nasale et oculaire et une légère perte de coordination avec spasmes musculaires et tremblements ; les symptômes disparaissent en 24 heures.

  Après exposition orale à forte dose, les animaux meurent en 5 à 150 minutes. Les signes cliniques sont: variations de température corporelle, respiration ralentie et irrégu­lière, contraction puis dilatation des pupilles, salivation, dyspnée, tremblements, convulsions, léthargie et coma. À dose égale, la toxicité de solutions concentrées ou diluées est quasiment semblable.

  De 5 à 10 minutes après exposition cutanée, les rats déve­loppent des tremblements musculaires sévères qui évo­luent en convulsions, perte de conscience et prostration ; une hémoglobinurie apparaît après 45 à 90 minutes selon la dose. Tous les animaux présentent des lésions cutanées sévères avec œdème immédiat, suivi, dans les 4 heures, de nécrose et, en 24 heures, de blanchiment de la peau et d’un érythème étendu. L’autopsie révèle une congestion rénale et une distension de la vessie avec hématurie ; on observe une nécrose épidermique et dermique de la peau. La sévérité des effets cutanés est augmentée par la pré­sence d’eau dans les solutions diluées.

  Irritation

  Le phénol est corrosif pour la peau à partir d’une concen­tration de 1 % ; instillé dans l’œil de lapin (solution aqueuse à 5 %), il induit une opacification non réversible de la cornée dont la durée et la sévérité sont amoindries par un lavage immédiat.

  C’est un irritant respiratoire, la RD50 chez la souris est de 166 ppm.

  Sensibilisation

  Les tests de sensibilisation (Buehler chez le cobaye, épais­sissement de l’oreille (MESA) chez la souris) donnent des résultats négatifs avec des concentrations d’induction de 10 et 5 % respectivement.

  Toxicité subchronique, chronique [1, 17]

  Une exposition prolongée au phénol induit des effets d'in­tensité variable selon l'espèce, en particulier sur le système nerveux central, le cœur, le foie et les reins.

  La létalité induite par le phénol est variable selon l’espèce et la voie d’administration :

  • chez le rat, elle est importante par gavage (120 mg/kg/j, 14 j), plus faible à nulle par administration dans l’eau de boisson (360 mg/kg/j, 14 j ou 450 mg/kg/j, 103 sem) ou inhalation (0,1 - 0,2 mg/L, 90 j) ;
  • chez la souris, aucune létalité après administration dans l’eau de boisson (375 mg/kg/j, 103 sem) ou inhala­tion (5 ppm, 90 j) ;
  • chez le cobaye, détresse respiratoire et létalité impor­tante après 20 jours d’exposition par inhalation (0,1­ - 0,2 mg/L) avec modification du tractus respiratoire (inflammation, pneumonie, bronchite), du cœur (inflam­mation, dégénérescence et nécrose du myocarde, fibrose interstitielle), du foie (dégénérescence centrolobulaire et nécrose) et des reins (lésion du tube proximal et du glomérule) ;
  • chez le lapin, un seul décès après 6 applications cuta­nées (783 mg/kg/j) ; par inhalation (0,1 - 0,2 mg/L, 88 j), les lésions sont semblables à celles du cobaye mais moins sévères.

  Une baisse de poids corporel est induite chez le rat et la souris, exposés dans l’eau de boisson, par une baisse de prise d’eau et de nourriture.

  Une exposition au phénol provoque des effets sur le système nerveux central ou périphérique des animaux, résultant en tremblements musculaires, mouvements incoordonnés transitoires, déséquilibre, hypothermie, diminution de l’activité spontanée et paralysie des mem­bres antérieurs. Ces effets ne sont pas associés à des lésions morphologiques. Des applications intraneurales ou épidurales à fortes doses ont montré, chez le singe, le rat et le chat, un effet inhibiteur du phénol sur la conduc­tion nerveuse et/ou une dégénérescence des axones et une démyélinisation de la moelle épinière et des nerfs dis­taux. La NOAEL pour les effets neurologiques est de 200 ppm dans l’eau de boisson du rat (18 mg/kg/j chez le rat mâle, 25 mg/kg/j chez le rat femelle).

  Le phénol provoque chez la souris (6,2 mg/kg/j, 28 j dans l’eau de boisson) l’apparition d’une anémie par inhibition de l’érythropoïèse ainsi qu’une baisse de la réponse immu­nitaire ; cet effet n’a pas été étudié chez d’autres espèces.

  Effets génotoxiques [1, 17]

  Le phénol est mutagène in vitro pour les cellules de mam­mifère; in vivo, il augmente légèrement le taux de micro­noyaux dans les érythrocytes, à des doses toxiques uniquement.

  In vitro, le phénol induit des mutations (faibles sur V79 et cellules de lymphome de souris, importantes sur cellules embryonnaires de hamster syrien), des aberrations chromosomiques (cellules ovariennes de hamster chi­nois), des micronoyaux (diverses cellules de mammifères), des échanges entre chromatides sœurs (lymphocytes humains, cellules ovariennes de hamster chinois en pré­sence d’activateurs métaboliques) ainsi que l’induction de la synthèse non programmée de l’ADN (cellules embryonnaires de hamster syrien) ; en revanche, les résultats des tests bactériens et d’un test d’induction d’a­neuploïdie (cellules embryonnaires de hamster syrien) sont négatifs.

  In vivo, le test d’induction de micronoyaux dans les éry­throcytes de souris après exposition unique par voie orale (265 mg/kg) donne des résultats faiblement positifs ou négatifs. Une injection intrapéritonéale (ip) à la même dose fournit des résultats positifs mais avec une forte cytotoxicité ; des injections intrapéritonéales multiples (jusqu’à 188 mg/kg) occasionnent des résultats faible­ment positifs voire négatifs.

  Le phénol n’induit ni aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse du rat, après administration orale (510 mg/kg) ou injection intrapéritonéale (180 mg/kg), ni cassures de l’ADN testiculaire (79 mg/kg, ip). Il n’occa­sionne pas la synthèse d’adduits à l’ADN chez le rat ou la souris.

  Effets cancérogènes [1, 19]

  Le phénol n'est pas cancérogène dans les tests pratiqués par voie orale ou cutanée ; sur la peau, il agit comme promo­teur après une exposition à des substances cancérogènes.

  Administré par voie orale (2500 - 5000 ppm dans l’eau de boisson pendant 103 sem), le phénol n’est pas cancéro­gène pour le rat ou la souris ; une exposition cutanée (3 mg, 2 fois/sem, 20 sem) chez la souris provoque une inhibition de la croissance des poils et une irritation chro­nique de la peau mais pas de tumeurs.

  Après traitement par le diméthylbenz[a]anthracène, inducteur de cancérogenèse, l’application cutanée de phé­nol (solution à 10 %, 2 fois/sem) augmente le taux de papillomes et de carcinomes cutanés. Le phénol, par son effet irritant, agirait comme promoteur au niveau de la peau.

  Effets sur la reproduction [1, 20, 21]

  Le phénol n'agit pas sur la fertilité des rats. Administré pen­dant la gestation, il est foetotoxique à des doses toxiques pour les mères.

  Fertilité

  Dans un test sur 2 générations, le phénol (200 - 1000 et 5000 ppm soit 15 - 70 - 300 mg/kg/j dans l’eau de boisson, 10 semaines avant accouplement, pendant l’accouple­ment, la gestation et la lactation), ne modifie pas les capa­cités reproductrices et la fertilité des rats des 2 sexes.

  Développement

  Le phénol administré par voie orale provoque, à une dose toxique pour les mères, une baisse de poids des petits à la naissance, l’apparition de fentes palatines chez la souris (280 mg/kg/j du 6^e au 15^e jour de gestation) et un retard d’ossification et de maturation sexuelle chez le rat (360 mg/kg/j par gavage du 6^e au 15^e jour de gestation ou 320 mg/kg/j dans l’eau de boisson sur 2 générations) mais pas d’effet tératogène.

  Espèce		NOAEL maternel	NOAEL fœtal
  Rat	Gavage	60 mg/kg/j	120 mg/kg/j
  	Eau de boisson	93 mg/kg/j	93 mg/kg/j
  Souris	Gavage	140 mg/kg/j	140 mg/kg/j

  Doses sans effet toxique observé pour le développement.

   

  In vitro, le phénol, en absence d’activateurs métaboliques, n’a pas d’effet sur le développement de l’embryon de rat en culture jusqu’à la dose de 1 600 µM ; en présence d’ac­tivateurs métaboliques, la croissance et le développement des embryons sont inversement proportionnels à la dose à partir de 10 µM. Les métabolites du phénol présentent des effets embryotoxiques in vitro, sans apport d’acti­vateurs métaboliques ; le plus toxique est l’aldéhyde t,t-muconique qui induit 100 % d’embryolétalité à 50 µM.

• Toxicité sur l’Homme

  Les intoxications professionnelles aiguës sont le fait de contacts cutanés accidentels ; les effets neurologiques parfois sévères peuvent être associés à des troubles respiratoires et des atteintes hépatiques et rénales retardées. Des cas mortels sont décrits. Le contact avec le phénol provoque des effets caustiques sur la peau et de graves lésions oculaires. L'exposition répétée se caractérise par des troubles digestifs, neurologiques et cutanés. Les données sont insuffisantes pour juger des effets cancérogènes ou sur la fonction de reproduction chez l'Homme.

  Toxicité aiguë [1]

  Les intoxications aiguës professionnelles sont rares et interviennent essentiellement par voie cutanée (produit répandu sur la peau), la faible volatilité du phénol limitant les risques d’inhalation de concentrations importantes.

  La gravité de l’intoxication cutanée est fonction du temps de contact, de l’étendue de la zone exposée, de la concen­tration de la solution et de la susceptibilité individuelle du sujet. Les symptômes apparaissent très rapidement (en 15 à 20 minutes) : maux de tête, faiblesse musculaire, étour­dissement, troubles de la vision et de l’audition, respira­tion rapide et irrégulière, pouls faible, perte de conscience, la mort pouvant survenir par défaillance respiratoire (entre 30 minutes et quelques heures après le contact) ; en cas de rémission, on observe des atteintes rénale (oli­gurie ou anurie) et hépatique (ictère par nécrose). Des décès ont été rapportés pour des contacts cutanés de 5 à 30 minutes avec des solutions contenant de 80 à 100 % de phénol. Une intoxication sévère a été décrite suite à une projection d’une solution de phénol à 90 % sur un pied, soit 3 % de la surface cutanée corporelle.

  L’inhalation donne en plus des signes d’irritation respira­toire avec toux et dyspnée ; en cas d’ingestion, en plus de l’effet caustique sur le tube digestif, on observe des trou­bles neurologiques (coma, convulsions), cardio-vasculaires (bradycardie, troubles de l’excitabilité, collapsus), une cytolyse hépatique, une méthémoglobinémie avec hémo­lyse et une nécrose tubulaire rénale. Les urines sont brun foncé à cause des pigments de l’hémoglobine et des métabolites du produit. Un œdème pulmonaire retardé, de mécanisme non élucidé, est habituel.

  Localement, le phénol et ses solutions concentrées exer­cent une action caustique sur la peau. La surface exposée devient blanche, la douleur due à la brûlure ne se mani­festant qu’avec retard en raison de l’action analgésique du produit ; sans lavage abondant de la zone de contact, on peut avoir une destruction tissulaire et une gangrène. Des solutions diluées peuvent entraîner une dermite sévère, surtout si le contact est répété.

  Par voie orale, des décès sont rapportés pour des doses de 140 à 290 mg/kg de poids corporel.

  Les projections sur l’œil de phénol ou de solutions concen­trées provoquent une irritation sévère qui peut aller jusqu’à la destruction de la cornée s’il n’y a pas de décon­tamination immédiate.

  Aucun cas d’allergie cutanée n’a été signalé chez l’Homme.

  Toxicité chronique [1]

  L’intoxication chronique se caractérise par des troubles digestifs (vomissements, difficulté à avaler, ptyalisme, diarrhée, anorexie), nerveux (maux de tête, évanouisse­ment, vertiges, troubles mentaux) et cutanés (érythèmes, eczémas avec parfois ochronose). Ces symptômes sont connus sous le nom de marasme phéniqué. Dans les cas sévères, on note une atteinte hépatique et rénale. Certai­nes issues fatales ont été rapportées.

  Effets cancérogènes [1]

  Une étude cas-témoins a été publiée à propos de tumeurs respiratoires. Aucune conclusion ne peut en être tirée du fait d’une co-exposition et d’une absence de relation dose- réponse.

  Une étude de mortalité chez des salariés employés dans des industries produisant du phénol ne montre pas d’aug­mentation statistiquement significative de cancers.

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée humaine n’a été publiée.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal