Fiche toxicologique : Oxyde de diéthyle

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [2, 11]

  Bien absorbé par voie respiratoire, l'oxyde de diéthyle diffuse rapidement dans l'organisme et notamment dans le cerveau et les tissus adipeux. Contrairement à ce qui se passe chez l'animal, il est peu métabolisé chez l'Homme et excrété sous forme inchangée dans l'air exhalé et en moindre mesure sous forme de dioxyde de carbone.

  Chez l'animal

  Absorption

  L’oxyde de diéthyle est un anesthésique. L’absorption par inhalation est estimée à 33 % chez le rat après une exposition à 50 ppm et diminue lorsque la concentration augmente (6,7 % pour 2000 ppm) [2]. Chez le rat (500 ppm pendant 2 h), il est immédiatement absorbé de l’air inhalé dans le flux sanguin où 49 % de la dose absorbée se fixent aux globules rouges [10]. 

  L’absorption cutanée est négligeable. Par voie orale, les DL₅₀ déterminées traduisent une absorption mais cette dernière n'est pas quantifiée [2].

  Distribution

  Il est transporté rapidement dans tout l’organisme, préférentiellement au niveau du cerveau et des tissus adipeux et, dans une moindre mesure, dans les muscles, les reins ou le foie. Pendant la période d’anesthésie, une concentration importante est mesurée dans les glandes surrénales. À l’arrêt de l’exposition, la concentration dans les graisses reste à un niveau élevé ; une faible concentration d’oxyde de diéthyle y est encore détectable après 24 heures alors que la concentration sanguine diminue rapidement. Après l’exposition de rats pendant 6 minutes, la quantité totale de cytochrome P-450, hépatique et rénal, est diminuée de 70 à 75 % ; elle revient à la normale après 2 heures.

  L’oxyde de diéthyle traverse la barrière placentaire [2].

  Métabolisme

  Chez le rat, l’oxyde de diéthyle est métabolisé, par les microsomes hépatiques, en éthanol et acétaldéhyde ; l’enzyme responsable de la dégradation est une monooxygénase à cytochrome P-450 et, en particulier le cytochrome P-450 IIE1. L’éthanol et l’acétaldéhyde sont ensuite oxydés pour produire de l’acide acétique qui entre dans le pool métabolique intermédiaire pour produire des acides gras, du cholestérol et des mono-, di- et triglycérides, et, par la suite, dégradé en CO₂ [12].

  L’oxyde de diéthyle interfère avec le métabolisme d’autres substances chimiques et en particulier l’éthanol ; le taux de disparition de l’éthanol est diminué de 50 % chez le rat après une anesthésie induite par l’oxyde de diéthyle [2].

  Excrétion

  Chez l’animal, environ 90 % de la dose absorbée sont exhalés sous forme inchangée ; le reste est métabolisé et incorporé dans les constituants de l’organisme, une faible proportion étant finalement éliminée sous forme de CO₂ [2].

  Chez l'Homme

  Chez l’Homme, l’oxyde de diéthyle est peu ou pas métabolisé : 8 % sont métabolisés par glucuronidation avant une élimination des métabolites formés dans les urines. L’excrétion est majoritairement pulmonaire sous forme inchangée, le CO₂ étant un métabolite mineur (2 %) [13].

  Mode d'actions [14]

  L’oxyde de diéthyle agit en diminuant l’amplitude et la fréquence des ondes cérébrales pendant l’anesthésie, en réduisant ou en bloquant les impulsions conduites par le système multisynaptique du cerveau moyen, en déprimant les événements corticaux locaux, et en éliminant l’influence du système cérébral central sur le cortex et le diencéphale. Dans la mœlle épinière, il déprime les arcs réflexes à deux ou plusieurs neurones [14].

• Toxicité expérimentale

  La toxicité aiguë se traduit par une narcose, une anesthésie et une dépression du système nerveux central. Les contacts oculaires provoquent une irritation légère et réversible ; aucune irritation ou sensibilisation cutanée n’est observée. L'exposition répétée provoque une somnolence ainsi qu'une réduction du poids corporel.

  Concernant la génotoxicité potentielle de l’oxyde de diéthyle, les tests réalisés in vitro et in vivo donnent des résultats négatifs.

  Aucune donnée n’est disponible concernant la cancérogénicité de cette substance.

  D’après le peu de données existantes concernant les effets sur la fertilité, l'oxyde de diéthyle pourrait diminuer la fertilité chez le rat mâle. Par inhalation, des effets fœtotoxiques sont rapportés pour de fortes expositions ; aucun effet n’est mis en évidence par voie orale.

  Toxicité aiguë [1, 11]

  L’organe cible de l’oxyde de diéthyle est le système nerveux central ; ses effets majeurs sont une narcose, une anesthésie et une dépression du système nerveux central. Après une excitation initiale, la dépression se met en place rapidement et, aux concentrations létales, l’animal meurt par paralysie respiratoire.

  La DL₅₀ orale est de 1210 mg/kg chez le rat adulte ; par voie cutanée, elle est supérieure à 14300 mg/kg chez le lapin. La CL₅₀ est de 32 000 ppm (env. 97 mg/l) pour une exposition de 4 heures chez le rat et la souris. Chez la souris, une concentration d’environ 32 000 ppm provoque une excitation légère ; à 64 000 ppm, l’anesthésie est profonde ; et à 128 000 ppm, il se produit un arrêt respiratoire. Si l’atmosphère est renouvelée, la respiration reprend spontanément et continue de façon normale. La concentration nécessaire pour provoquer l’arrêt respiratoire est inversement proportionnelle à la durée de l’anesthésie.

  La sensibilité à l’action de l’oxyde de diéthyle est liée à l’âge : la DL₅₀ orale est de 1700 mg/kg chez le rat de 14 jours et de 1210 mg/kg chez l’adulte ; les nouveau-nés résistent 5 à 6 fois plus longtemps à une concentration létale que les adultes et leur concentration sanguine en oxyde de diéthyle est 2,5 à 3 fois supérieure.

  L’oxyde de diéthyle provoque également :

  • une stimulation du système sympathique se traduisant par une tachycardie, une hypertension et une atonie intestinale. En cas d’anesthésie légère, la fréquence cardiaque augmente de 20 % pour maintenir la pression sanguine ; en cas d’anesthésie profonde, il y a une chute progressive de pression sanguine comme résultat de la baisse de contraction cardiaque, de la dépression progressive des centres vasomoteurs et de la vasodilatation périphérique. Le sang restant dans les vaisseaux périphériques, le myocarde sous oxygéné cesse de battre, la mort survient par hypoxie et asphyxie ;
  • une acidose pendant l’anesthésie et une alcalose compensatoire pendant la récupération ;
  • une albuminurie, une oligurie et souvent une anurie, surtout chez le chien, comme résultat de l’irritation rénale et de la libération de l’hormone antidiurétique hypophysaire ;
  • une relaxation musculaire profonde par effet dépresseur sur les voies pyramidales et extra pyramidales du système nerveux central ; il a aussi un effet bloquant curariforme sur la plaque motrice du muscle ;
  • une libération plasmatique, fonction du temps et de la concentration, de corticotrophine (ACTH) et de corticostérone ; une exposition de 30 minutes à 30 000 ppm chez la souris multiplie par 4 le taux d’ACTH et par 6 celui de corticostérone, cet effet serait dû au stress ;
  • une irritation du tractus respiratoire, accompagnée d’une stimulation de la sécrétion muqueuse.

   

  Irritation, sensibilisation [13]

  L’oxyde de diéthyle n’a pas d’effet irritant sur la peau. Des lésions oculaires légères et réversibles sont induites lors du contact avec l’oxyde de diéthyle sous forme liquide ou vapeur. Un test de sensibilisation cutanée mené chez la souris (stimulation locale des ganglions lymphatiques (LLNA)) a donné des résultats négatifs [2].

  Toxicité subchronique, chronique [13]

  Dans une étude récente, aucun effet n’est observé chez des rats mâles et femelles exposés à 6000 ppm d’oxyde de diéthyle pendant 13 semaines (~18 000 mg/m³, 6 h/j, 5 j/sem).

  Par voie orale, une exposition de 13 semaines par gavage provoque chez le rat (au-delà de 2000 mg/kg/j) une somnolence, une baisse de la prise de nourriture et du poids corporel et une augmentation de la létalité. À la plus forte dose testée (3500 mg/kg pc/j), le poids relatif des testicules et des épididymes est augmenté. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) est de 500 mg/kg pc/j [15].

  Une exposition prolongée ou répétée provoque le craquèlement et le dessèchement de la peau par extraction des lipides cutanés.

  Effets génotoxiques [13]

  • In vitro

  L’oxyde de diéthyle donne des résultats négatifs, avec et sans activation métabolique, dans les tests suivants : Ames sur S. typhimurium, réparation de l’ADN sur E. coli, micronoyaux sur lymphocytes humains, mutations géniques sur cellules de mammifères et échange entre chromatides-sœurs sur cellules ovariennes de hamster chinois.

   

  • In vivo

  Aucune augmentation du nombre de micronoyaux n’est mesurée dans les érythrocytes de souris mâles et femelles, exposées par voie intra-péritonéale à différentes doses d’oxyde de diéthyle (400-1000 ou 2000 mg/kg pc).

  Effets cancérogènes

  Aucune donnée n’est disponible chez l’animal à la date de mise à jour de cette partie.

  Le Centre international de recherche (Circ) sur le cancer considère que l'exposition aux anesthésiques volatils, dont fait partie l’oxyde de diéthyle, est inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'Homme (groupe 3) [16].

  Effets sur la reproduction

  Fertilité

  Une exposition par inhalation (3200, 16 000 ou 32 000 ppm, 4 h/j, 5 jours) n’a pas d’effet sur la morphologie des spermatozoïdes de souris mâles [17] ; chez le rat, l’oxyde de diéthyle (2000 ppm, 5 min/j, 60 jours) diminue la fertilité et réduit le poids des testicules [18].

  Développement

  La fréquence des malformations des tissus mous n’est pas augmentée chez les nouveau-nés de souris ou de rates exposées de façon répétée à des concentrations qui provoquent une anesthésie pendant la gestation (rat : 73 000 ppm, 1 h/j, du 9^e au 11^e jour ou du 13^e au 15^e jour de gestation ; souris : 65 000 ppm, 1 h/j, du 8^e au 10^e jour ou du 12^e au 14^e jour de gestation). Cependant, on observe une augmentation des variations squelettiques et des résorptions fœtales, précoces et tardives, probablement par hypoxie, et une diminution de croissance de la tête [19].

  Aucun effet sur le développement n’est mis en évidence que cela soit chez le rat (1000 mg/kg pc/j, du 5^e au 19^e jour de gestation) ou le lapin (200 mg/kg pc/j, du 6^e au 28^e jour de gestation), et ce même en présence de toxicité maternelle aux doses les plus élevées testées [13].

  Effets pertubateurs endocriniens

  L'oxyde de diéthyle est classé perturbateur endocrinien de catégorie II dans la liste de l’Anses et de catégorie III dans la base de données DEDuCT.

  Pour plus d’informations, se reporter au paragraphe « Effets perturbateurs endocriniens » de la Fiche Toxicologique 0 [20].

   

• Toxicité sur l’Homme

  L'exposition aiguë provoque le plus souvent des signes de dépression du système nerveux, dans certains cas des états d'excitation et des convulsions sont observés. De rares cas d'atteintes hépatique ou rénale ont été rapportés après des anesthésies à l'oxyde de diéthyle. L'effet irritant sur la peau et les muqueuses est faible. L'exposition chronique entraîne des troubles digestifs et neurologiques ; une addiction peut conduire à des états confusionnels. Il n'a pas d'effet tératogène mais pourrait avoir un effet fœtotoxique. Un éventuel effet cancérogène n'a pas été évalué.

  Toxicité aiguë [1, 11, 21, 22]

  L’oxyde de diéthyle a été largement utilisé comme anes­thésique chez l’Homme avec une assez grande sécurité. Les concentrations nécessaires pour produire une anes­thésie sont comprises entre 10 et 15 % (150 000 ppm) [22].

  En milieu professionnel, on décrit toutefois quelques cas d’intoxications mortelles par inhalation de concentrations élevées ; dans un cas le sujet a présenté d’abord une phase de délire maniaque (agitation) puis une insuffisance rénale accompagnée de convulsions rapidement fatales.

  De façon beaucoup plus fréquente, on observe des cas de narcose sans conséquence. Les premiers signes d’intoxica­tion comprennent une excitation ou une somnolence, des vomissements et une pâleur du visage. Ils s’accompa­gnent ensuite d’une réduction de la fréquence cardiaque et de la température, d’une irrégularité respiratoire, de relaxation musculaire et d’une hypersialorrhée. Les effets secondaires d’une intoxication par inhalation associent des vomissements, de la salivation, des cépha­lées accompagnés d’un état d’excitation ou de dépression et d’une irritation des voies respiratoires.

  Après des anesthésies, on a pu observer quelques rares cas réversibles d’atteintes rénales (néphrite) ou hépatiques (élévation des ALAT).

  L’oxyde de diéthyle est un irritant moyen des voies respira­toires, cet effet se manifeste à partir de 200 ppm. Des pro­jections cutanées accidentelles, induisant un contact court, n’entraînent pas d’irritation locale notable.

  L’ingestion accidentelle provoque des signes similaires à ceux de l’alcool éthylique ; leur apparition est plus rapide et leur durée plus brève. En cas d’absorption importante, des morts sont signalés.

  Les taux sanguins nécessaires à l’obtention d’une anes­thésie sont de 1000 µg/ml ; des morts surviennent pour des taux de l’ordre de 1 500 µg/mI.

  Toxicité chronique [1, 11]

  Au début du XX^e siècle, des intoxications chroniques sont décrites après des expositions répétées à des concentra­tions d’oxyde de diéthyle largement supérieures aux valeurs limites actuellement admises. Les signes les plus fréquents étaient une perte d’appétit, une fatigabilité, une ébriété, une excitation et des troubles psychiques. Dans quelques cas, une polynucléose et une hyperalbuminémie y sont associées.

  De façon plus habituelle, l’intoxication chronique induit peu d’effets, il s’agit essentiellement de troubles digestifs (nausées, vomissements), de céphalées et de polypnée. Dans certains cas, on note une perte d’appétit et de poids. L’oxyde de diéthyle provoque, chez certains sujets, une conduite toxicomaniaque par inhalation ou ingestion ; cette toxicomanie peut conduire à un état confusionnel.

  Le contact cutané répété entraîne un assèchement de la peau qui peut prendre un aspect fissuré.

  Effets cancérogènes

  En 1987, le Centre international de recherche (Circ) classe l’ensemble des anesthé­siques volatils dans le groupe 3. Ces substances ne peu­vent effectivement être précisément évaluées, du fait de l’absence d’études chez l’animal et de données pertinen­tes chez l’Homme [16].

  Effets sur la reproduction [23]

  Il n’existe pas d’étude directe mettant en évidence un effet tératogène de l’oxyde de diéthyle chez l’Homme. Toutefois une donnée récente confirme l’existence d’une augmen­tation de fausses couches et de petits poids de naissance chez des femmes exposées à divers solvants organiques dont l’oxyde de diéthyle. Dans cette étude, il n’est pas retrouvé d’anomalie chez les enfants des femmes qui sont exposées à des concentrations suffisamment faibles pour leur éviter des symptômes cliniques.

• Cohérence des réponses biologiques chez l'Homme et l'animal