EDTA et sel tétrasodique

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1]

  Chez l'Homme comme chez l'animal, les sels de l'EDTA étu­diés sont peu absorbés, par voie orale ou cutanée ; ils sont éliminés dans l'urine sans métabolisation.

  Chez l'Homme

  Le [¹⁴C]-EDTA (sous forme CaNa₂EDTA) est faiblement absorbé par le tractus gastro-intestinal ; un maximum de 5 % de la dose administrée (2 mg) est excrété dans l’urine après 4 heures. Les fèces contiennent des molécules radio­marquées pendant 3 jours (93 % de la dose). Par voie cuta­née (2 mg de CaNa₂[¹⁴C]-EDTA et 1 g de substance non radiomarquée déposés sur 100 cm² de peau), l’excrétion urinaire maximale est de 0,001 % de la dose appliquée.

  L’EDTA n’est pratiquement pas métabolisé par l’Homme et est rapidement excrété dans l’urine (environ 50 % d’une dose administrée par voie intraveineuse sont excrétés en 1 heure et 90 % en 7 heures) [3].

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1]

  La toxicité aiguë de l'EDTA et de son sel tétrasodique est modérée chez l'animal. Le sel tétrasodique est sévèrement irritant pour l'œil et légèrement irritant pour la peau; l'EDTA est considéré comme irritant pour l'œil.

  La toxicité aiguë orale de l’EDTA ou de son sel tétrasodique est modérée; la DL50 chez le rat varie de 1700 à plus de 2000 mg/kg. À très fortes doses (≥ 4500 mg/kg) appa­raissent dyspnée et diarrhée ; l’autopsie révèle une hyper­émie générale, une dilatation du cœur et une ulcération de l’estomac. Il n’y a pas de données exploitables par les autres voies d’administration. Une DL 50 orale chez la souris a été calculée à 30 mg/kg (expositions à Na₂EDTA, 5 et 50 mg/kg, intragastrique). Aucun symptôme n’appa­raît après 8 heures d’exposition de rats à une atmosphère saturée en EDTA ou en Na₃EDTA [6].

  Une exposition du rat à de fortes doses d’EDTA (200 mg/kg/j pendant 7 jours, intragastrique) provoque une baisse de poids et de la prise de nourriture jusqu’au refus total après 7 jours. Au niveau biochimique, on note une baisse significative des activités enzymatiques de l’alanine et de l’aspartame aminotransférases ainsi que de la lactate deshydrogénase et du taux sérique d’albumine et de créatinine [11]. Des lésions hépatiques (nécrose spo­radique et vacuolisation des hépatocytes), rénales (vacuo­lisation de l’épithélium du tube contourné proximal) et testiculaires (dégénérescence des spermatogonies et des cellules de Sertoli, débris cellulaires intratubulaires) [11] ainsi que des désordres gastriques ont également été décrits[3].

  Le traitement de la peau de lapin non abrasée avec une solution aqueuse à 80 % d’EDTA tétrasodique ne provoque que peu ou pas d’irritation. Cependant, le traitement de la peau abrasée avec la même solution induit une nécrose superficielle et une formation de croûtes après 8 jours.

  L’instillation de sel tétrasodique de l’EDTA dans l’œil du lapin provoque une irritation sévère non réversible en 8 jours ; une solution à 40 % n’induit qu’une rougeur qui persiste pendant 72 heures.

  Le sel disodique (solution à 30 %) induit une faible sensi­bilisation chez le cobaye (Test de Magnusson et Kligman). Le sel trisodique n’est pas sensibilisant.

  Toxicité subchronique, chronique [1]

  Les sels de sodium de l'EDTA sont toxiques pour le tractus gastro-intestinal en exposition prolongée à forte dose par voie orale.

  Aucune étude n’est disponible avec l’EDTA ou son sel tétrasodique.

  Lors d’administration de sel disodique par voie orale pen­dant 1 mois chez le rat, une NOAEL de 1125 mg/kg/j (2,25 % dans la nourriture) a été déterminée ; au-delà, on observe une perte de poids, une létalité et une baisse du nombre de leucocytes et de lymphocytes sanguins ainsi qu’une augmentation du taux d’azote urinaire et une baisse du calcium sérique.

  Les expérimentations en exposition plus longue (Na₂EDTA, 0-500-2500-5000 mg/kg/j, 90 jours dans la nourriture du rat ou Na₃EDTA, 0-3750-7500 ppm, 2 ans dans la nourriture du rat et de la souris) ont montré une NOAEL de 500 mg/kg/j (soit 1 %) pour le sel disodique et 7500 ppm pour le sel trisodique. Des doses de Na₂EDTA supérieures à 500 mg/kg/j ont engendré des diarrhées, un amaigrissement, une létalité en relation avec la dose, une baisse du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite, une décoloration hépatique sans modification histologique et, quelquefois, une parakératose de l’œsophage et du pré­estomac.

  Effets génotoxiques [1]

  L'EDTA et ses sels de sodium ont un faible potentiel géno­toxique, uniquement à de très fortes doses.

  In vitro, Na₃EDTA n’est pas mutagène pour les bactéries dans le test de Ames, avec ou sans activateurs métabo­liques. L’EDTA est génotoxique à forte dose, sans activa­teurs métaboliques, dans le test du lymphome de souris [12]. Il provoque des cassures simple brin de l’ADN dans ces cellules à de très fortes concentrations, mais pas dans les cellules V79 de hamster. Appliqué seul ou conjointe­ment à une substance mutagène, il augmente la fré­quence des aberrations chromosomiques dans les cellules de hamster chinois et les cellules embryonnaires de hamster syrien [3, 11]. Cependant il n’augmente pas le taux de transformation morphologique dans ces mêmes cellules embryonnaires [11].

  In vivo, le Na₂EDTA n’augmente pas le taux de micro­noyaux dans les érythrocytes ou la moelle osseuse de la souris, cependant il provoque, à forte dose, leur apparition chez le rat [11] et dans les cellules germinales de la souris (spermatogenèse tardive).

  Effets cancérogènes [1]

  Aucune étude n’est disponible avec l’EDTA ou son sel tétrasodique.

  Le sel trisodique de l’EDTA, administré dans la nourriture pendant 103 semaines à des rats (0-3750-7500 ppm soit 0-248-495 mg/kg/j) et des souris (0-3750-7500 ppm soit 0-469-938 mg/kg/j) des deux sexes, ne provoque pas de toxicité systémique. On note une augmentation non significative du nombre de tumeurs chez les animaux traités (sanguines, digestives et respiratoires chez la souris ; testiculaires, utérines, hématopoïétiques, hépa­tiques et respiratoires chez le rat). De plus, les doses testées ne sont pas les doses maximales supportées par ces animaux.

  Effets sur la reproduction [13]

  In vitro, l'EDTA interfère avec la différenciation du système nerveux ; in vivo, il est fœtotoxique à des doses toxiques pour les mères et induit des malformations chez le fœtus du rat. Cet effet serait lié au potentiel chélateur en particu­lier du zinc et du calcium.

  In vitro, l’EDTA (1mM) interfère dans la différenciation nerveuse chez la drosophile et dans les cellules embryon­naires de cerveau de rat ainsi que dans l'agencement de l’épithélium nerveux chez l’embryon de poulet en culture. Des embryons de rat en culture présentent, en présence d’EDTA, une inhibition de la neurulation, réversible par addition de calcium. D’autres tests donnent des résultats négatifs (cellules de neuroblastome de souris, différencia­tion des chondrocytes ou autres chez l’embryon de rat en culture).

  In vivo, l’EDTA induit chez le rat, en présence de toxicité maternelle, une fœtotoxicité et des anomalies fœtales :

  • lors de l’administration par gavage de 1250 mg/kg/j d’EDTA (dissout dans du tampon phosphate) : malforma­tions chez 21 % des fœtus ;
  • par l’injection intramusculaire de 20 mg d’EDTA, durant l’embryogenèse, du 10^e au 15^e jour de gestation : anoma­lies de la queue et polydactylie ;
  • par l’injection sous-cutanée de 375 mg d’EDTA (dissout dans du tampon phosphate) : 4 % de fœtus malformés par portée et 24 % de létalité maternelle ;
  • par l’administration dans la nourriture à une dose de 3 % de sel disodique de l’EDTA (soit une absorption jour­nalière de 1500 mg/kg) : suppression totale de la portée si l’exposition a lieu dans les premiers jours de gestation ; si la substance est administrée plus tard durant l’organogenèse, on observe 87 à 100 % de fœtus anormaux (varia­tions du squelette, fentes palatines, défauts du tube nerveux). La viabilité fœtale est également affectée. Ces effets sont enrayés par addition de 1000 ppm de zinc dans la nourriture. La dose inférieure (1000 mg/kg/j) n’engen­dre que 7 % de petits malformés.

  En revanche, aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat exposé par voie orale à 1000 mg/kg/j d’EDTA ou de ses sels di-, tri- et tétrasodiques du 7^e au 14^e jour de ges­tation, malgré une toxicité maternelle évidente.

  Chez le lapin, des doses de sel disodique, induisant la léta­lité fœtale (≥ 3 %, 6 fois/j, par voie oculaire), ne provoquent aucune malformation.

  Il semble que l’effet tératogène de l’EDTA soit lié à la ché­lation du zinc ; il est identique à celui provoqué par une nourriture déficiente en zinc et supprimé par un supplé­ment de zinc dans la nourriture.

• Toxicité sur l’Homme

  La toxicité humaine de l'EDTA et de son sel tétrasodique fait l'objet de peu de publications. La plupart des références concernent les effets systémiques des sels disodiques, cal­ciques et dicobaltiques utilisés par voie intraveineuse comme antidotes du fait de leur pouvoir de chélation. Les effets rapportés chez l'Homme de l'EDTA et de son sel tétrasodique en cas d'expositions cutanées, oculaires ou respiratoires, plus représentatives des expositions profes­sionnelles, se limitent à des effets locaux de type irritatif.

  Toxicité aiguë

  En raison de son pH alcalin en solution à 1 %, l’EDTA tétrasodique est irritant en cas de contact oculaire [14].

  Une étude réalisée chez vingt-deux patients asthma­tiques stables a mis en évidence chez six d’entre eux une bronchoconstriction après l’inhalation de 4 mL d’une solu­tion contenant du bromure d’ipratropium, du chlorure de benzalkonium et de l’EDTA (0,5 g/L) [15]. Chez ces six sujets, l’inhalation de ces différents composants pris sépa­rément a entraîné une bronchodilatation dans le cas du bromure d’ipratropium seul, mais une bronchoconstriction dans le cas du chlorure de benzalkonium et de l’EDTA (solutions contenant de 0,25 à 10 g/L d’acide édétique). Bien que les mécanismes conduisant à la bronchocons- triction soient incertains, les auteurs ont attribué cet effet à la chélation des ions calcium.

  Toxicité chronique

  Les sensibilisations cutanées à l’EDTA sont rares. Quelques cas d’eczémas de contact ont toutefois été rapportés lors d’expositions directes de la peau, de même que des conjonctivites allergiques en cas de contact oculaire [16].

  Effets génotoxiques

  Il n’existe pas actuellement d’étude épidémiologique ou de rapport de cas publiés permettant d’évaluer l’éventuel pouvoir génotoxique de l’EDTA et de son sel tétrasodique.

  Effets cancérogènes

  Il n’existe pas actuellement d’étude épidémiologique ou de rapport de cas publiés permettant d’évaluer l’éventuel pouvoir cancérogène de l’EDTA et de son sel tétrasodique.

  Effets sur la reproduction

  À ce jour, aucune étude épidémiologique ou rapport de cas ne permettent d’évaluer de façon pertinente l’éventuel potentiel toxique pour la reproduction humaine de l’EDTA ou de son sel tétrasodique.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal