Biotox Ifosfamide

Toxicocinétique - Métabolisme

L'ifosfamide est un agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine de la famille des moutardes azotées. En milieu professionnel, il peut être absorbé par voies cutanée (contact direct ou projection lors de la préparation, de la manipulation des excrétas ou de l'élimination des déchets, contact avec des surfaces contaminées), respiratoire (production d'aérosols liquides ou solides notamment au cours des préparations ou lors de la production industrielle des formes pulvérulentes) et digestive (défaut d'hygiène et contamination main-bouche, déglutition secondaire des poudres inhalées). Les taux d'absorption en fonction des différentes voies d'exposition dans le cadre professionnel ne sont pas connus. D'après les données issues des essais cliniques, la biodisponibilité en cas d'administration par voie orale est proche de 100 %.

La majeure partie de l'ifosfamide est transformée au niveau hépatique par les cytochromes P450 et au moins deux voies de biotransformation sont impliquées. Contrairement au métabolisme du cyclophosphamide, la voie principale de biotransformation de l'ifosfamide consiste en une déchloroéthylation conduisant à la formation de deux métabolites inactifs, le 3-déchloroéthylcyclophosphamide et le 2-déchloroéthylcyclophosphamide, et d'un métabolite actif, le chloroacétaldéhyde. L'autre voie métabolique consiste en une hydroxylation de l'ifosfamide en 4-hydroxyifosfamide, métabolite actif qui peut être oxydé en 4-cétoifosfamide, un métabolite inactif, ou être en équilibre avec sa forme active acyclique, l'aldoifosfamide. Deux voies métaboliques sont alors possibles pour l'aldoifosfamide, soit la production de la moutarde isophosphoramide, alkylant que l'on considère généralement comme le principal responsable de l'effet anticancéreux (avec élimination d'une molécule d'acroléine qui ne participe pas à l'effet thérapeutique, mais est la principale responsable des cystites hémorragiques), soit l'inactivation par formation, sous l'action de l'aldéhyde déshydrogénase, de carboxyifosfamide (non considérée comme toxique mais qui peut être transformée en une moutarde azotée, agent alkylant puissant). L'ifosfamide induit son propre métabolisme hépatique lors d'une administration répétée.

Après administration par voie intraveineuse dans un but thérapeutique, l'ifosfamide est principalement excrété par voie urinaire sous forme de métabolites. Les données pharmacocinétiques sont très variables selon les individus et la dose administrée. Généralement, moins de 30 % de l'ifosfamide administré sont éliminés dans les urines sous forme inchangée (valeurs publiées comprises entre 2 et 56 %) et la demi-vie d'élimination après administration intraveineuse est le plus souvent comprise entre 4 et 6 heures (valeurs publiées comprises entre 2 et 15 heures).

En milieu professionnel, les données cinétiques sont d'interprétation difficile en raison de caractéristiques d'exposition variables (conditions de travail différentes selon les postes, niveaux d'exposition variables, voies d'exposition multiples…). Dans une étude réalisée chez des préparateurs en pharmacie et des infirmières, l'excrétion urinaire de l'ifosfamide est complète 24 heures après le début de l'exposition.

Substances à doser - Moment du prélèvement

Le dosage de l'ifosfamide urinaire, réalisé sur des échantillons prélevés au début et à la fin du même poste, a été proposé pour la surveillance des travailleurs exposés à l'ifosfamide. La différence entre les concentrations d'ifosfamide en fin et en début de poste reflète l'exposition du jour même. Le dosage dans les urines de 24 heures n’est pas préconisé en raison du risque de contamination de l’échantillon.

Les taux d'ifosfamide urinaire sont généralement mal corrélés aux concentrations atmosphériques ou aux quantités de cytostatiques manipulées en raison de l'existence probable d'une absorption par voies cutanée et digestive du fait de la contamination des surfaces. Pour l'interprétation des résultats, on se basera sur les études réalisées en milieu de soins.

Dans le cas des prélèvements d'urines réalisés sur 24 heures, une étude relativement ancienne réalisée chez des infirmières et des préparateurs en pharmacie impliqués dans la préparation et l'administration de cytostatiques, rapporte des taux d'ifosfamide urinaire compris entre 5 et 12,7 µg/24h. Dans cette étude, l'ifosfamide est détecté dans 4 des 10 prélèvements analysés.

Les études plus récentes ont été réalisées sur des échantillons d'urines prélevés en début et fin de poste, après plusieurs postes probablement en raison de l'amélioration des seuils de sensibilité des techniques analytiques qui permettent désormais de détecter de faibles concentrations d'ifosfamide dans ce type d'échantillon. Cela constitue une alternative au prélèvement sur 24 heures, de réalisation difficile en pratique et exposant à des contaminations externes du fait de prélèvements multiples sur le lieu de travail.

Dans une étude française réalisée auprès de 13 établissements hospitaliers, le dosage d'ifosfamide urinaire chez les personnels soignants est positif dans 2 % des échantillons, chez 28 sur 272 sujets, avec des concentrations de 0,1 à 0,49 µg/L (prélèvements en début et en fin de poste).

Interférences - Interprétation

Dans l'interprétation des résultats il faudra tenir compte de l'absorption percutanée, souvent prédominante, et éventuellement digestive.

Certains médicaments peuvent entraîner une induction (corticoïdes, phénobarbital, carbamazépine) ou une inhibition (allopurinol, chlopromazine, kétoconazole, fluconazole) du métabolisme de l'ifosfamide.

La méthode de dosage utilisée par le laboratoire devra être suffisamment sensible (la chromatographie liquide à ultra haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem (UHPLC-SM/SM) est une méthode de choix).

Il est indispensable de prendre certaines précautions lors des prélèvements d'urines (prélèvements en dehors des locaux de travail et lavage des mains systématique avant chaque miction, indication de la diurèse totale ou des diurèses fractionnées selon le type de recueil) et de l'acheminement au laboratoire (congélation à -20°C, transport sous carboglace) afin notamment d'éviter toute source de contamination ou altération des échantillons. Il est nécessaire de prendre contact avec le laboratoire qui effectue le dosage pour se procurer les flacons destinés à la collecte des urines ainsi que les instructions précises sur la procédure d'échantillonnage et les modalités de conservation et de transport des flacons.

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