Toxicokinetics of N-Ethyl-2-pyrrolidone (NEP) and its metabolites in blood, urine and amniotic fluid of rats after oral administration

La toxicocinétique de la N-éthyl-2-pyrrolidone (NEP), un solvant organique embryotoxique, a été étudiée chez le rat Sprague-Dawley après administration par voie orale. La NEP et ses métabolites, la 5-hydroxy-N-ethyl-2-pyrrolidone (5-HNEP) et le 2-hydroxy-N-ethylsuccinimide (2-HESI) ont été analysés dans le plasma de rattes gestantes et non gestantes, et dans le plasma de fœtus, après administration de NEP par gavage, 14 jours consécutifs, à la dose de 50 mg/kg/j. Ils ont également été mesurés dans le plasma de rattes non gestantes après une seule administration de NEP, dans le liquide amniotique, et dans des échantillons d’urine de 24 h des rattes gestantes. Les analyses ont également porté sur des échantillons d’urine de 24 h recueillis dans une étude de toxicité par voie orale dans laquelle des rats mâles et femelles (non gestantes) avaient reçu des administrations répétées de NEP pendant 28 jours à des doses non toxiques (0, 5, 50 mg/kg) ou toxique (250 mg/kg/j).
Les concentrations (médianes) mesurées dans le plasma des rattes non gestantes après une dose unique, et dans le plasma des rattes non gestantes, des rattes gestantes, et des fœtus après des doses répétées étaient respectivement de 551, 611, 653 et 619 µmol/L (NEP), 182, 158, 80, et 91,7 µmol/L (5-HNEP) et 63,8, 108, 77,3 et 45,7 µmol/L (2-HESI). Les temps nécessaires pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de NEP, de 5-HNEP, et de 2-HESI (respectivement 1h, 4h, et 8 h) étaient comparables à ceux observés avec une autre pyrrolidone de structure proche, la N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP) et ses métabolites correspondants. L’élimination plasmatique de la NEP et la formation/élimination de ses métabolites étaient beaucoup plus lentes chez les rattes gestantes que chez les rattes non-gestantes. Un transfert placentaire élevé de la NEP a été observé.
Malgré quelques différences quantitatives possibles dans le métabolisme, les concentrations urinaires mesurées chez les rats confirment les valeurs biologiques indicatives dérivées chez l’homme pour les métabolites urinaires de la NEP (Human Biomonitoring-HBM-Assessment Values).