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N-Méthylformamide

Fiche toxicologique n° 244

Sommaire de la fiche

Édition : Mise à jour 2010

Pathologie - Toxicologie

  • Toxicocinétique - Métabolisme [5]

    Le N-méthylformamide est bien absorbé par voie orale chez l’homme et chez l’animal. Il est transformé dans le foie et excrété dans l’air expiré et dans l’urine.

    Chez l'animal

    L'absorption gastro-intestinale du N-méthylformamide est rapide et quasi complète (87 - 95 %), chez l'homme comme chez l'animal.

    La concentration plasmatique de W-méthylformamide en fonction du temps est identique, chez la souris, quelle que soit la voie d'exposition (intrapéritonéale, intraveineuse, orale). Après une exposition par voie intrapéritonéale à du 14C]-N-méthylformamide (marqué sur la partie méthyle), les molécules radiomarquées sanguines sont mesurables pendant 8 jours ; elles correspondent à du N-méthylformamide inchangé pendant 24 heures uniquement, puis à des métabolites. Les courbes d'élimination plasma­tique sont biphasiques chez l'homme avec des demi-vies de 10 minutes et 12 heures[6]et une persistance jusqu'à 3 semaines [7].

    Métabolisme

    Chez la souris, le N-méthylformamide est métabolisé prin­cipalement en CO2 (qui provient pour 39 % de la dégrada­tion de la partie formyle et pour 14 % de la partie méthyle), exhalé dans l'air expiré. Dans l'urine, le N-méthylformamide est excrété sous forme inchangée (26 %) ainsi que sous forme métabolisée en méthylamine (15 %), en N-acétyl-S-( N-méthylcarbamoyl)cystéine, métabolite majeur dans l'urine de souris, de rat et d'homme, formé par l'oxydation de la partie formyle de la molécule et la conjugaison avec le glutathion, et en formamide (faibles quantités) qui proviendrait de la dégradation d'un métabolite instable, la N-hydroxy-méthylformamide (fig. 1).

    Le mode d'action du N-méthylformamide est inconnu mais il implique, au niveau cellulaire, la baisse du taux de glutathion, des modifications membranaires ou la modu­lation de l'expression de protooncogènes [7]. Les alkylformamides comme le N-méthylformamide sont hépatotoxiques chez les rongeurs et l'homme ; le méca­nisme d'action impliquerait l'oxydation de la partie formyle de la molécule en un intermédiaire de courte durée de vie, peut-être l'isocyanate de méthyle, qui réagi­rait avec le glutathion pour former le 5-( N-méthylcarbamoyl)glutathion. Cette oxydation est catalysée, dans les hépatocytes de rat, de souris et d'homme in vitro, par le cytochrome P450 CYP2E1 [8].

    Le N-méthylformamide et/ou ses métabolites interagissent avec le métabolisme de l'éthanol et induisent, chez le rat (administration orale 18 heures avant l'administration d'éthanol), une augmentation du taux sanguin d'acétal­déhyde et, à forte dose, d'éthanol [5].

  • Mode d'actions
  • Toxicité expérimentale
    Toxicité aiguë

    Le N-méthylformamide est une substance hépatotoxique chez l’animal. Sa toxicité est plus importante que celle de ses analogues, N,N-diméthylformamide (cf. fiche toxico­logique INRS n° 69) ou formamide.

    La DL50 orale est de 4000 mg/kg chez le rat et 2600 mg/kg chez la souris. Les symptômes sont une perte de poids, une dépression de la fréquence respiratoire et une baisse générale d'activité [9].

    Le N-méthylformamide, administré à la souris par voie intrapéritonéale, induit une hépatotoxicité mise en évi­dence, après 24 heures, par une augmentation du taux plasmatique de sorbitol déshydrogénase (SDH), à des doses-seuils variables avec la souche (200 à 800 mg/kg) ; l'augmentation des enzymes sériques est accompagnée d'une nécrose hépatique de type périacinaire. Chez le rat, l'augmentation du taux de SDH et de glutamate déshydrogénase, plus marquée chez le mâle que chez la femelle, est observée à partir de la 9è heure après admi­nistration intrapéritonéale ; la nécrose hépatique apparaît à partir de la 30è heure [5].

    Instillé dans l'œil du lapin, le N-méthylformamide pro­voque des lésions cornéennes [9].

    Toxicité subchronique, chronique

    Une exposition répétée au N-méthylformamide induit une toxicité hépatique qui, cependant, est moins importante que celle induite par une seule exposition à la même dose totale.

    Chez le rat, exposé par inhalation (50 - 400 ppm, 6 h/j, 5 j/sem., 2 sem.), les lésions hépatiques se manifestent par une augmentation des enzymes sériques et par des modifications microscopiques du foie, plus sévères à 400 ppm, et partiellement réversibles. Aucun autre organe n'est modifié par l'exposition. La NOAEL est de 50 ppm [10]. L'administration intrapéritonéale chez le rat de 374 mg/kg/j ou plus pendant 21 jours provoque une nécrose hépatique centrolobulaire [5].

    Effets génotoxiques

    La génotoxicité du N-méthylformamide n'a pas été étu­diée ; seul un résultat de mutagenèse sur E. coli est rap­porté négatif [11].

    Effets cancérogènes [5]

    Le N-méthylformamide a été testé comme substance anti­cancéreuse.

    Le N-méthylformamide possède des propriétés antinéo­plasiques contre un grand nombre de tumeurs humaines et murines (colon, sein, poumons) transplantées chez la souris. Il réduit la croissance tumorale, l'activité mitotique et le rapport noyau/cytoplasme, induit des modifications du réticulum endoplasmique et de la mitochondrie ; le degré de réponse et la réversibilité du taux de croissance dépendent fortement du type de tumeur (carcinome mammaire > métastases pulmonaires > fibrosarcome ou hépatocarcinome).

    Effets sur la reproduction [5]

    Le N-méthylformamide est embryotoxique et tératogène chez l’animal.

    Chez le rat, une administration intrapéritonéale de 1000 mg/kg au 7ième ou au 11ième jour de gestation induit une létalité pour 90 % des fœtus.

    Chez le rat, une dose orale de 75 mg/kg/j du 6ième au 15ième jour de gestation provoque une baisse de la prise de poids et de nourriture chez les mères, une fœtolétalité, des malfor­mations (céphalocèle, sternoschisis) et un retard de déve­loppement (réduction du poids fœtal, ossification incomplète du squelette) ; la NOAEL pour le fœtus est de 10 mg/kg/j. Chez le lapin, sont observées, après adminis­tration d'une dose orale de 50 mg/kg/j du 6ième au 18ième jour de gestation, des malformations (gastroschisis, céphalocèle, tête en forme de dôme, pattes fléchies) et des anomalies (sternum et crâne) ; la NOAEL pour le fœtus est de 10 mg/kg/j [12].

    Par inhalation, le N-méthylformamide (0 - 15 - 50 - 150 ppm, 6 h/j, du 7ième au 16ième jour de gestation) provoque, chez le rat, une toxicité maternelle à partir de 50 ppm, une embryolétalité, une fœtotoxicité et des malformations (kyste sous-cutané sur la tête, microphtalmie, anophtalmie, côtes et vertèbres fusionnées, ventricules cérébraux dilatés) à 150 ppm ; la NOAEL pour le fœtus est de 15 ppm [13].

    Par voie cutanée, des applications de 600 mg/kg/j pen­dant 2 jours, après le 10ième jour de gestation, sont embryo­toxiques et tératogènes chez le rat et le lapin. Si la dose journalière est divisée en 6 applications, elle est plus toxique pour le rat (mère et fœtus) que la même dose en application unique. La NOAEL pour la toxicité maternelle est de 10 mg/kg/j par gavage, chez le rat et le lapin ; elle est de 15 ppm par inhalation chez le rat.

  • Toxicité sur l’Homme [1, 4]

    On ne dispose pas de données concernant l’exposition professionnelle. Des atteintes hépatiques réversibles et des symptômes (anorexie, nausées, vomissements) ont été rapportés chez des patients traités par voie orale dans le cadre de traitements anticancéreux. Il n’existe pas de données chez l’homme concernant les effets cancérogènes, mutagènes ou reprotoxiques.

    Très peu de données chez l'homme sont disponibles, en dehors de celles concernant les effets irritants.

    Aucune donnée n'a été retrouvée concernant l'exposition professionnelle au N-méthylformamide. Utilisé dans cer­tains protocoles de traitements anticancéreux, le N-méthylformamide a entraîné, chez des patients traités par voie orale à des doses allant jusque 4g/jour pendant 2 à 36 jours, des atteintes hépatiques (anomalies des enzymes hépatiques) réversibles à l'arrêt de l'exposition et des symptômes à type d'anorexie, nausées et vomissements.

    Concernant la mutagénicité, la cancérogénicité ou la toxi­cité pour la reproduction, il n'existe pas de donnée chez l'homme permettant d'évaluer ces effets.

  • Interférences métaboliques
  • Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal
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