Prothioconazole

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 5, 8-10]

  Chez l'animal, dans l'environnement et dans la plante, ce fongicide est rapidement métabolisé en desthio-prothioconazole, métabolite principal.

  Les organes cibles sont le foie et les reins pour le prothioconazole, et le foie et les reins pour le desthio-prothioconazole.

  Chez l'animal

  Absorption

  L'absorption du prothioconazole est rapide et presque complète (pic plasmatique observé moins d'une heure après l'administration par voie orale), et atteint plus de 90 % de la dose absorbée dans les 48 heures suivant l'administration.

  Pour le desthio-prothioconazole, l'absorption est égale­ment rapide et presque complète, avec un pic plasma­tique 1 heure ou 1 h 30 après l'administration.

  Distribution

  Le prothioconazole est largement distribué dans l'orga­nisme, mais principalement dans le foie et dans les reins. Le desthio-prothioconazole présente une distribution limitée aux tissus périphériques, essentiellement au niveau du cortex hépatique et rénal, avec une recircula­tion entérohépatique importante.

  Il n'y a pas de potentiel d'accumulation, ni pour le prothio­conazole ni pour le desthio-prothioconazole.

  Métabolisme

  Le métabolisme du prothioconazole conduit à la forma­tion de nombreux métabolites, principalement par désul­furation, hydroxylation oxydative de la fraction phényle et conjugaison à l'acide glucuronique.

  Deux métabolites majeurs, le desthio-prothioconazole et le S- ou O-prothioconazole glucuronide, ainsi que le com­posé parent représentent chacun 10 % de la dose administrée. On retrouve, dans les urines, 2,3 % de la dose administrée sous forme de 1,2,4-triazole. Le S- ou O-prothioconazole glucuronide est le seul métabolite présentant une élimination urinaire liée au sexe, avec 3,9 à 7,7 % de la dose administrée détectés dans les urines des femelles, et seulement 0,1 % dans les urines des mâles ; le S- ou O-prothioconazole glucuronide est le métabolite principal retrouvé dans la bile des animaux mâles. Hormis cette exception, le métabolisme du prothioconazole n'est pas influencé par les niveaux de doses administrées, le mode d'administration et le sexe.

  Le métabolisme du desthio-prothioconazole débute par des réactions d'oxydation de la fraction phényle seule­ment, suivies de glucuroconjugaison et méthylation des produits d'oxydation. Le cyclopropyle ainsi que le noyau triazole du desthio-prothioconazole restent intacts.

  Remarque : Métabolites toxicologiquement pertinents (animal, plante et environnement) :

  Tous les métabolites principaux identifiés dans les plantes sont également retrouvés dans l'étude du métabolisme chez le rat.

  Pour les métabolites mineurs, des tests complémentaires ont été effectués (étude de toxicité aiguë par voie orale, test d’Ames, et dans certains cas étude à 90 jours et de tératologie) : prothioconazole-triazolinone, prothioconazole-α-hydroxy-desthio, prothioconazole-α-acétoxyoxy-desthio, prothioconazole-acide sulfonique et prothioconazole-benzylpropyldiol. Les tests conduits n'ont pas montré, pour ces métabolites mineurs, de potentiel plus toxique que le parent.

  Excrétion

  Pour le prothioconazole, l'excrétion de la radioactivité est presque complète, dans les 48 heures suivant l'adminis­tration de prothioconazole marqué au ¹⁴C sur la partie triazole et sur la partie phényle. Environ 90-100 % des doses administrées par voie orale sont excrétées dans les urines, les fèces ou la bile dans les 7 jours suivant l'admi­nistration, et moins de 5,82 % de la dose administrée restent dans le corps. Au moment du sacrifice, 78-96 % de la dose administrée ont été excrétés dans les fèces et 4-16 % dans les urines.

  Pour ce qui concerne le desthio-prothioconazole, entre 68 et 74 % de la dose sont excrétés dans les fèces et environ 10 % dans les urines.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité expérimentale

  Le prothioconazole tout comme son métabolite principal, le desthio-prothioconazole, se caractérisent par une faible toxicité aiguë par voie orale, cutanée ou par inhalation ; ils ne sont ni sensibilisants, ni irritants pour la peau et ne sont pas considérés comme irritants pour les yeux.

  Les organes cibles à court et à long terme sont le foie et les reins pour le prothioconazole, et le foie pour le desthio-prothioconazole.

  Le prothioconazole n’a pas d’effet génotoxique direct dans une série d’essais in vivo et in vitro. Aucun effet cancéro­gène n’a été mis en évidence par des tests sur le rat ou la souris.

  Une embryo- et fœtotoxicité ainsi que des anomalies du développement fœtal sont mises en évidence à des doses parfois faibles dans deux espèces animales sans qu’elles puissent être expliquées par la seule toxicité maternelle.

  Toxicité aiguë [5, 8, 10]

  Toxicité systémique

  La DL50 du prothioconazole par voie orale est supérieure à 6 200 mg/kg chez le rat, avec des signes cliniques se limi­tant à une diminution de l'activité motrice ; par voie cuta­née, la DL50 du prothioconazole est supérieure à 2 000 mg/kg chez le rat (test limite).

  La CL50 (4 heures) du prothioconazole chez le rat est supé­rieure à 4 990 mg/m³, plus forte concentration obtenue : aucune mortalité n'est observée et les signes cliniques sont peu marqués (piloérection, bradypnée, respiration difficile, écoulement nasal et mobilité réduite) ; la récupé­ration est totale dans les 3 jours suivant l'exposition.

  Chez le rat, le desthio-prothioconazole présente une DL50 par voie orale supérieure à 2 500 mg/kg, on observe une mortalité à partir de 2 500 mg/kg chez les mâles et de 2 000 mg/kg chez les femelles ; des signes cliniques de toxicité sont notés à partir de 100 mg/kg, incluant apathie, piloérection, respiration difficile et démarche chancelante.

  La DL50 du desthio-prothioconazole par voie cutanée chez le rat est supérieure à 5 000 mg/kg, et la CL50 par inhala­tion est supérieure à 5 077 mg/m³ (poussière).

  Irritation cutanée

  Ni le prothioconazole ni le desthio-prothioconazole ne sont irritants pour la peau du lapin.

  Irritation oculaire

  Le prothioconazole et le desthio-prothioconazole ne pro­voquent pas d'effet sur la cornée ni sur l'iris chez le lapin. Une légère rougeur de la conjonctive est observée 1 heure après l'instillation pour le prothioconazole ; un effet simi­laire persiste plus de 72 heures pour le desthio-prothioconazole.

  Sensibilisation cutanée

  Le prothioconazole (test de Magnusson et Kligman) et le desthio-prothioconazole (test de Buehler) ne sont pas sensibilisants pour la peau du cobaye.

  Toxicité subchronique, chronique [1, 5, 8, 10, 12]

  Toxicité à court terme

  Dans la plupart des études, le prothioconazole a été admi­nistré par gavage du fait de son instabilité en mélange dans l'alimentation. Une étude chez le rat a montré que le gavage entraînait des concentrations plasmatiques plus élevées chez les femelles que chez les mâles, cette voie entraîne également des concentrations plus élevées qu'une administration dans l'alimentation.

  Le foie est l'organe cible dans les études à court terme chez le rat (14 semaines, par gavage aux doses de 0, 20, 100 ou 500 mg/kg/j), la souris (14 semaines, par gavage aux doses de 0, 25, 100 ou 400 mg/kg/j) et le chien (13 semaines, par gavage aux doses de 0, 25, 100 ou 300 mg/kg/j) : l'augmentation de l'activité des enzymes hépatiques, du poids du foie et l'hypertrophie hépato­cellulaire sont en faveur d'une induction enzymatique hépatique.

  Dans l'étude à 13 semaines chez le chien, les dosages ont montré que les taux sanguins du desthio-prothioconazole étaient toujours significativement plus faibles (10-20 fois) que ceux du prothioconazole.

  Les effets sur le foie sont réversibles chez le rat et le chien après une période de récupération de 8 semaines.

  Chez le chien, les effets sur le foie ont tendance à être plus marqués chez les femelles (ce qui correspond aux niveaux plus élevés de substance active qui sont retrouvés dans le foie des femelles), alors que les effets sur les reins tendent à être plus sévères chez les mâles (malgré des concentra­tions plus faibles de prothioconazole au niveau des reins chez les mâles).

  Les reins ont été identifiés comme organe cible chez le rat et le chien, mais pas chez la souris. Les effets observés sont une augmentation du poids de l'organe accompa­gnée de modifications histologiques, avec une inflamma­tion et une fibrose interstitielle chez le chien. Ces signes disparaissent chez le rat après une période de récupéra­tion ; la récupération est seulement partielle chez le chien.

  Après des applications cutanées chez le rat pendant 4 semaines, les niveaux plasmatiques de prothioconazole restent très faibles ; aucun effet adverse n'est noté. Ces éléments suggèrent une absorption cutanée relativement réduite.

  La dose sans effet du prothioconazole lors d'une étude de 13 semaines par voie orale est de 25 mg/kg/j chez le chien (espèce la plus sensible). La dose sans effet à court terme par voie cutanée est supérieure à 1 000 mg/kg/j chez le rat (étude de 4 semaines).

  Le desthio-prothioconazole a été testé à court terme chez le rat (étude de 4 et 13 semaines), la souris (13 semaines) et le chien (6, 13 et 30 semaines).

  Les effets au niveau hépatique se sont manifestés chez le rat et le chien par une induction enzymatique (mesurée par les activités enzymatiques hépatiques du cytochrome P450, de la dééthylase et de la déméthylase, et caracté­risée par des modifications cytoplasmiques dans les hépa­tocytes) ; d'autres altérations hépatiques sont observées chez la souris telles qu'une dégénérescence graisseuse, une vacuolisation, une hypertrophie et une nécrose cellu­laire.

  Des modifications isolées de certains paramètres hémato­logiques de la lignée rouge, observées uniquement chez la souris, n'ont pas été jugées comme liées au traitement. D'autres effets tels ceux sur les ovaires (augmentation du poids des ovaires, et dans une étude chez le rat, augmen­tation du nombre de follicules avec œdème des cellules stromales) sont considérés comme résultant d'un dés­équilibre hormonal lié aux effets hépatiques du desthio-prothioconazole.

  La dose sans effet à court terme la plus basse du desthio-prothioconazole est de 1,6 mg/kg/j chez le chien.

  Toxicité à long terme

  Les effets à long terme du prothioconazole ont été testés dans une étude à 2 ans chez le rat (par gavage aux doses de 0, 5, 50 et 750/500 mg/kg/j) et dans une étude à 18 mois chez la souris (par gavage aux doses de 0,10, 70 et 500 mg/kg/j).

  Les effets sur le foie ont comporté une augmentation du poids de l'organe, une hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire avec modifications cytoplasmiques et foyers de cellules claires ou de cellules éosinophiles. Au niveau rénal, une augmentation du poids des reins ainsi qu'une néphropathie chronique progressive, de sévérité plus marquée aux fortes doses, est notée ; elle est accom­pagnée d'une augmentation de la consommation d'eau et de modifications des paramètres urinaires (cristaux dans le sédiment urinaire, hyperplasie cellulaire transitoire dans la vessie).

  La dose sans effet à long terme de prothioconazole, par voie orale, la plus basse est de 5 mg/kg/j chez le rat.

  Le desthio-prothioconazole administré à long terme chez le rat (par gavage aux doses de 0-1,1/1,6-8,0/11,2 ou 57,6/77,4 mg/kg/j chez les mâles/femelles) et la souris (par gavage aux doses de 0-3,1/5,1-12,8/20,3 ou 51,7/80,0 mg/kg/j chez les mâles/femelles) provoque une augmentation du poids du foie avec des modifications histopathologiques (vacuolisation) pour les deux espèces.

  Des diminutions de l'hormone thyroïdienne T4, du poids des ovaires, et des modifications histopathologiques du cortex surrénalien ont également été observées chez le rat, probablement dues à une modification de l'équilibre hormonal, conséquence de l'augmentation de la clai­rance des enzymes hépatiques par le desthio-prothioconazole.

  La dose sans effet à long terme de desthio-prothioconazole, par voie orale, la plus basse est de 1,1 mg/kg/j chez le rat.

  Effets génotoxiques [1, 5, 8, 10, 12]

  Le potentiel génotoxique du prothioconazole (niveau de pureté élevé : 99,5 à 99,9 %) a été évalué in vitro et in vivo :

  In vitro

  Des résultats négatifs sont obtenus dans les tests de mutation génique sur bactéries (Salmonella typhimurium) et sur cellules de mammifères (cellules V79 de poumon de hamster chinois, locus HGPRT), avec et sans activation métabolique.

  Des aberrations chromosomiques sur cellules pulmonaires de hamster chinois sont notées à toutes les doses testées sans activation métabolique ainsi qu'à la plus forte dose en présence d'activation (doses testées : 0, 75, 100 et 150 µg/ml). Des résultats équivoques ont été observés dans un test UDS sur hépatocyte de rat in vitro.

  In vivo

  Les tests conduits sont négatifs (un test UDS sur hépato­cyte primaire de rat et deux tests du micronoyau sur moelle osseuse chez la souris).

  Le desthio-prothioconazole ne présente pas de propriétés génotoxiques dans les tests de mutation géniques sur bactéries et sur cellules de mammifères in vitro (cellules V79 de poumon de hamster chinois, locus HGPRT), avec et sans activation métabolique. Des résultats négatifs sont également obtenus dans un test d'aberrations chromoso­miques (cellules V79), dans un essai UDS in vitro et dans un test du micronoyau in vivo (souris NMRI).

  Effets cancérogènes [1, 5, 8, 11, 12]

  L'administration de prothioconazole pendant 2 ans chez le rat (0, 5, 50 ou 750/500/625 mg/kg/j, gavage) ou pendant 80 semaines chez la souris (0, 10, 70 ou 500 mg/kg/j, gavage) n'a pas mis en évidence d'effet cancérogène. Il en a été de même pour le desthio-prothioconazole.

  Fertilité

  Les effets du prothioconazole sur la reproduction ont été testés dans une étude sur deux générations sur le rat Wistar (0-9,7-95,6 ou 726 mg/kg/j).

  Chez les animaux parents, les effets observés ont été une réduction du gain de poids corporel et du poids du thy­mus, une augmentation de la consommation alimentaire et une augmentation du poids du foie. Au niveau de la reproduction, une réduction des implantations et de la taille des portées est observée, ainsi qu'une interruption du cycle œstral ; ces effets ne sont pas statistiquement significatifs et n'apparaissent qu'à la plus forte dose.

  La dose sans effet adverse chez les parents est de 9,7 mg/kg/j ; la dose sans effet sur la reproduction est de 95,6 mg/kg/j.

  Les effets du métabolite desthio-prothioconazole sur la fertilité ont été étudiés sur deux générations chez le rat, aux doses de 0, 40, 160 et 640 ppm, 10 semaines avant l'accouplement de la génération parent, jusqu'au sacrifice de la dernière génération.

  Une augmentation du poids du foie, une nécrose hépa­tique, une diminution de la consommation alimentaire et des dystocies ont été observées chez les F1 adultes. Une diminution de la viabilité, un retard de croissance et une légère augmentation de la fréquence des fentes palatines sont notées chez les petits F1.

  La dose sans effet adverse pour les animaux parents est de 2,7 mg/kg/j chez les mâles (40 ppm) et de 11,0 mg/kg/j pour les femelles (160 ppm). La dose sans effets sur la reproduction est de 11,0 mg/kg/j (valeur moyenne depuis le début de l'étude). La dose sans effet néo-natal est de 18,6 mg/kg/j (valeur moyenne sur la période J0-J14 de la lactation).

  Développement

  Les effets du prothioconazole sur le développement ont été étudiés chez le rat Wistar, (par gavage du 6^e au 19^e jour de la gestation), aux doses de 0, 80, 500 ou 1 000 mg/kg/j, puis chez le rat Wistar Hanover (souche de rat sans microphtalmie, par gavage du 6^e au 20^e jour de la gesta­tion), aux doses de 0, 20, 80 ou 750 mg/kg/j.

  Chez les mères, une diminution des gains de poids corpo­rel, une augmentation de la consommation d'eau, une diminution de la consommation alimentaire et une modi­fication des paramètres biochimiques indicateurs d'alté­rations des fonctions rénales et hépatiques sont observées à partir de 500 mg/kg/j.

  Chez les petits, une diminution du poids corporel, des ossi­fications incomplètes, une augmentation de la fréquence des microphtalmies et des côtes rudimentaires surnumé­raires ont été notées à 1 000 mg/kg/j. Dans la deuxième étude, une augmentation des côtes rudimentaires surnu­méraires est également retrouvée à la plus forte dose de 750 mg/kg/j, pouvant être liée aux effets maternotoxiques.

  Chez le rat Wistar, après application cutanée de 1 000 mg/kg/j du 6^e au 19^e jour de la gestation, le prothio­conazole ne provoque ni toxicité systémique ni effet sur le développement.

  Les effets du prothioconazole sur le développement ont été également été investigués chez le lapin (par gavage du 6^e au 27^e jour après l'accouplement), aux doses de 0, 10, 30, 80 ou 350 mg/kg/j.

  Chez les mères, des mortalités, des pertes de poids corpo­rel, des diminutions du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire ont été observées à la plus forte dose. Des avortements, pertes de portées, diminu­tion des poids fœtaux et retards d'ossification sont notés à cette même dose.

  La dose de prothioconazole sans effet maternotoxique est de 80 mg/kg/j chez le lapin et la dose sans effet sur le développement est de 80 mg/kg/j.

  Les effets du desthio-prothioconazole sur le développe­ment ont été investigués chez le rat par gavage du 6^e au 15^e jour de la gestation, aux doses de 0, 30 ou 100 mg/kg/j ainsi qu'aux doses de 0, 1 ou 3 mg/kg/j dans une étude complémentaire. Une augmentation du poids du foie et des modifications histopathologiques du foie chez les mères, une augmentation de la fréquence de la 14^e côte surnuméraire, des fentes palatines, une augmentation des résorptions, une diminution de la taille des portées ainsi qu'une diminution du gain de poids fœtal ont été observées. Chez le rat, la dose sans effet adverse chez les mères est de 30 mg/kg/j et la dose sans effets sur le déve­loppement est comprise entre 3 et 10 mg/kg/j.

  Chez le lapin, le desthio-prothioconazole a été administré par gavage du 6^e au 18^e jour suivant l'accouplement, aux doses de 0, 2, 10 et 50 mg/kg/j. Des modifications histo­pathologiques du foie ont été notées chez les mères aux deux plus fortes doses. Les auteurs relèvent un nombre élevé de fœtus présentant une arthrogrypose (contractures au niveau des articulations) ainsi que des fœtus présen­tant des anomalies multiples. Chez le lapin, la dose sans effet adverse maternel et sans effet sur le développement est de 2 mg/kg/j.

  La voie cutanée a également été explorée pour les deux espèces, aux doses de 0, 100, 300 ou 1 000 mg/kg/j de desthio-prothioconazole. Chez le lapin, la dose de desthio-prothioconazole, par voie cutanée, sans effet maternel et sans effet sur le développement est supé­rieure à 1 000 mg/kg/j. Chez le rat, une augmentation de la fréquence de la 14^e côte surnuméraire est notée à tou­tes les doses, ainsi qu'une augmentation de la fréquence des fentes palatines, d'hydrocéphalie et de macroglossie à la plus forte dose testée.

• Toxicité sur l’Homme

  Il n'y a pas de donnée publiée sur la toxicité du prothioconazole chez l'homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.

  On ne dispose d'aucune donnée publiée à ce jour permet­tant de juger de la toxicité chez l'homme du prothioconazole.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal