Cadmium et composés minéraux

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 3, 11, 12, 25, 28]

  L'absorption du cadmium et de ses sels, à la suite d'une exposition par voie orale ou cutanée, est très limitée (< 6 %) ; ils sont ensuite distribués principalement au niveau du foie et des reins. Par inhalation, la rétention pulmonaire est comprise entre 20 et 50 %, selon la durée de l'exposition, le sel de cadmium utilisé, la forme et la taille des particules. Le cadmium est alors retrouvé dans les poumons et, en quantités très faibles, dans le foie et les reins. Le transport du cadmium dans l'organisme s'effectue sous forme liée. L'élimination du cadmium est très lente.

  Chez l'animal

  Absorption

  L'absorption par voie orale de chlorure de cadmium est limitée chez le rat (entre 2 et 3 %) et le singe (entre 5 et 6 %) [11, 25]. Au cours d'une étude in vitro, moins de 1 % du Cd radiomarqué reste absorbé par un fragment de peau humaine après 16 heures d'exposition [1, 26].

  La rétention pulmonaire peut atteindre 20 % chez le rat, surtout à la suite d'expositions courtes [3, 12, 27]. Après inhalation d'oxyde de cadmium, le taux absorption est de 50 % pour les fumées et atteint au maximum 30 % sous la forme de poussières (variation en fonction de la taille des particules) [28].

  Distribution

  À la suite d'une exposition par voie orale, le cadmium est retrouvé majoritairement dans les reins (40 - 50 µg/g poids sec) et le foie (1 - 2 µg/g poids sec) [3]. Il en est de même à la suite d'une exposition par voie cutanée : une plus grande accumulation est rapportée dans le foie après 1 semaine d'exposition et dans les reins après 3 semaines[29].

  Chez le rat, à la suite d'une exposition à 100 mg/m³ de sul­fure de cadmium pendant 2 heures, le cadmium est majo­ritairement retrouvé dans les poumons ; dans le foie et les reins, les teneurs mesurées sont très faibles[27]. Une dis­tribution dans les mêmes organes est observée après une exposition pendant 18 mois à 50 µg Cd/m³ sous forme d'aérosol de chlorure de cadmium [30].

  Le transport du cadmium dans le sang s'effectue sous forme liée à des métallothionéines, à l'albumine ou dans les érythrocytes [3]. Dans les reins, le cadmium peut s'ac­cumuler sous forme liée à des métallothionéines, com­plexes non toxiques, durant plusieurs dizaines d'années [25]. C'est seulement lors d'une exposition chronique, une fois les métallothionéines rénales saturées, que la partie de cadmium qui ne peut plus être complexée est à l'ori­gine de lésions au niveau des cellules tubulaires [11].

  Excrétion

  Chez des rats exposés par voie orale à 0,35 mg/kg/j de cadmium, en mélange alimentaire pendant 60 jours, aucune augmentation significative de la concentration en cadmium urinaire n'est observée [31]. L'excrétion globale du cadmium absorbé est lente : une demi-vie comprise entre 70 et 270 jours a été déterminée chez le rat ou la souris [3].

  Chez le rat, à la suite d'une exposition à 100 mg/m³ de sul­fure de cadmium pendant 2 heures, le cadmium est très majoritairement excrété via les fèces, dans les 24 heures qui suivent l'exposition. Les auteurs suggèrent que la majorité du cadmium excrété initialement via les fèces soit du cadmium non absorbé, c'est-à-dire des particules transportées à partir des poumons au tractus gastro­intestinal [32]. Des quantités très faibles sont retrouvées au niveau des urines.

  Chez l'Homme

  Par inhalation, l'absorption dépend de la granulométrie des particules et de la solubilité du composé (elle serait plus faible dans le cas du sulfure) [2]. L'absorption diges­tive des composés du cadmium est faible, de l'ordre de 5 %, même dans le cas de composés solubles, et forte­ment influencée par divers facteurs nutritionnels (fer, cal­cium, protéines) [2]. L'absorption percutanée est considérée comme négligeable (< 1 %) [26, 28].

  Le cadmium absorbé est transporté par le sang ; il est sur­tout présent dans les érythrocytes (70 %) sous forme liée à l'hémoglobine et son taux y est normalement très fai­ble. En cas d'exposition prolongée, ce taux sanguin monte lentement et régulièrement jusqu'à un plateau ; il baisse en fin d'exposition, avec une demi-vie estimée entre 40 et 80 jours [2].

  Le cadmium est distribué dans les organes où il s'accu­mule surtout dans le foie et les reins, où se concentre fina­lement presque la moitié de la charge totale de l'organisme (33 % dans les reins seuls, la majorité locali­sée dans le cortex) [2, 28]. Dans les tissus, le cadmium est lié à la métallothionéine, protéine riche en groupement sulfhydriles dont la synthèse - surtout hépatique - est induite par le métal lui-même.

  La demi-vie biologique du produit dans l'organisme est très longue : 10 à 20 ans [2, 28]. La charge corporelle totale augmente avec l'âge, même chez les sujets non exposés professionnellement. Pour ceux-ci, les estimations sui­vantes ont été faites : apport alimentaire moyen quoti­dien 7 à 28 µg[2] ; apport possible par cigarette 0,14 à 0,19 µg [2] ; charge moyenne à 50 ans de 5 à 30 mg pour un non fumeur, 30 à 40 mg chez un fumeur[1] ; charge du cortex rénal à ce même âge 10 à 50 mg/kg d'organe frais (multiplié par 2 ou 3 chez les fumeurs)[28].

  L'excrétion, très lente, est essentiellement urinaire, à la suite d'une exposition par voie orale[2]. Il existe égale­ment une faible excrétion par les fèces, la sueur et la salive [5].

  La concentration urinaire augmente avec l'âge et elle est bien corrélée chez ces sujets avec la concentration rénale. Chez des sujets exposés professionnellement, le rapport entre exposition et excrétion urinaire est complexe [11] :

  - à faible exposition, l'excrétion ne serait pas proportion­nelle à l'exposition (quantité de cadmium insuffisante pour saturer tous les sites de liaisons) ;

  - à forte exposition, et en absence de lésions rénales, il y aurait, au niveau d'un groupe de sujets, une bonne corré­lation entre exposition et excrétion ;

  - si les fortes concentrations entraînent un dysfonction­nement rénal, la concentration urinaire s'élèverait de façon marquée.

  Surveillance Biologique de l'exposition

  Le cadmium urinaire, quel que soit le moment du prélève­ment, est le premier indicateur à utiliser dans la gestion du risque sanitaire à long terme car il reflète surtout l'ex­position chronique et la charge corporelle. Une corrélation existe entre les taux de cadmium urinaire, l'intensité de l'exposition et le risque d'altération de la fonction rénale (apprécié sur les marqueurs biologiques d'effet).

  Le cadmium sanguin (moment de prélèvement indiffé­rent) est un indicateur biologique d'exposition récente (des 3 à 6 mois précédents) au cadmium. Il reflète la vitesse d'augmentation de la charge corporelle en cad­mium ; il augmente pendant 4 mois puis se stabilise en plateau.

  Le dosage de la métallothionéine dans les urines a égale­ment été proposé ; cette protéine reflète la charge corpo­relle en cadmium. Ce paramètre, sensible, spécifique, non influencé par une contamination externe et indépendant de la fonction rénale, n'est pas encore utilisé en pratique courante.

  Des valeurs biologiques de référence en population pro­fessionnellement exposée ont été établies pour le cad­mium sanguin et urinaire (Voir Recommandations § Au point de vue médical) [85].

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [3, 5]

  Par voie orale, la toxicité aiguë du cadmium varie selon sa forme chimique. Chez le rat, les composés peuvent être classés, par ordre croissant de toxicité : CdS, Cd poudre, CdO, CdSO₄ et CdCl₂. Les organes cibles sont l’appareil digestif, le foie, les reins et les testicules ; une diminution de l’activité motrice est aussi rapportée. Le cadmium, notam­ment sous forme d’oxyde, est très toxique par inhalation. Les poumons sont la principale cible : inflammation pul­monaire et œdème précèdent la mort des animaux. Les composés du cadmium ne sont ni irritants (exceptée une irritation oculaire mécanique due aux particules) ni corro­sifs et ne possèdent pas de potentiel sensibilisant.

  Les DL50 par voie orale chez le rat sont très variables selon le composé : entre 53 et 260 mg Cd/kg pour l'oxyde, le chlorure, le sulfate et le nitrate ; 2300 mg Cd/kg pour la poudre de métal ; supérieure à 5000 mg Cd/kg pour le sulfure [5]. L'administration d'une dose unique de 50 mg/kg de CdCl₂ réduit l'activité motrice des rats [3]. À la suite d'une exposition subaiguë au CdCl₂ (administra­tion par gavage une fois par jour, pendant 10 jours), les effets suivants sont rapportés chez le rat et la souris :

  • à partir de 30 mg/kg/j, effets au niveau de l'épithélium gastro-intestinal (nécrose sévère, hémorragies et ulcères) [3] ;
  • de 30 à 138 mg/kg/j, nécrose hépatique[3] ;
  • de 60 à 100 mg/kg/j, nécrose et atrophie testiculaire, en relation avec une diminution de la fertilité[33];

  - à partir de 138 - 150 mg/kg/j, diminution du volume uri­naire et lésions rénales (non détaillées)[3].

  La CL50 des fumées d'oxyde, pour une exposition de 10 minutes, est comprise entre 50 et 130 mg Cd/m³ chez la souris et le rat, entre 200 et 400 mg Cd/m³ chez le cobaye, le lapin et le chien, voisine de 1500 mg Cd/m³ chez le singe. Pour le métal sous forme pulvérulente, la CL50 chez le lapin est de 800 mg/m³ pour une exposition de 10 minutes, de 45 mg/m³ pour 4 heures. À la suite d'une exposition une heure par jour, pendant 3 jours, à un aéro­sol de chlorure de cadmium (61 mg Cd/m³), 17 des 18 rats exposés meurent [34]. Aucune mortalité n'est rapportée chez les rats exposés pendant 2 heures à 100 mg Cd/m³ sous forme de sulfure de cadmium[27]. Quels que soient l'espèce et le polluant étudiés (CdO et CdCl₂), les effets observés touchent essentiellement les poumons : à une concentration voisine de la CL50, un œdème pulmonaire se développe en 24 heures, suivi en 3 à 10 jours par une pneumonie interstitielle, modérée à sévère ; ces lésions sont toujours à l'origine de la mort des animaux. L'exposi­tion des rats à un aérosol de chlorure de cadmium à la concentration de 6,5 mg Cd/m³ pendant 1 heure n'en­traîne pas de mortalité, mais les animaux présentent un subœdème pulmonaire après 24 heures et une réaction inflammatoire interstitielle sévère au 5^ième jour ; au 10^ième jour, la récupération est presque totale[35].

  Des effets immunologiques ont été occasionnellement rapportés chez les souris, exposées à 0,190 mg Cd/m³ sous forme de CdCl₂ pendant 2 heures, se manifestant par une suppression de la réponse immunitaire humorale pri­maire ; une atteinte des lymphocytes présents dans la rate a aussi été rapportée chez des animaux exposés à 0,88 mg Cd/m³ pendant 1 heure [3].

  Irritation, sensibilisation

  Des rats exposés pendant 2 heures à 100 mg Cd/m³ sous forme de sulfure de cadmium présentent un larmoiement excessif, 4 heures après l'exposition [27].

  Aucun phénomène de sensibilisation n'est mis en évi­dence chez le cobaye, après exposition à des concentra­tions en CdCl₂ pouvant atteindre 0,5 % [36].

  Toxicité subchronique, chronique [1, 3, 11]

  Par voie orale, les effets rénaux se manifestent les pre­miers, pour des doses très faibles, caractérisés par des lésions des tubules proximaux, un gonflement et une protéinurie. Le cadmium agit aussi sur la formation des os. Des effets cardio-vasculaires, hématologiques, hépatiques, immunologiques, endocriniens ou neurologiques sont aussi rapportés. Par voie respiratoire, l’appareil respira­toire est l’organe cible, principalement au niveau des pou­mons. D’autres effets systémiques sont rapportés pour les différents composés du cadmium et concernent le poids corporel, les reins, le foie et le système immunologique.

  Exposition par ingestion

  La toxicité chronique des composés du cadmium par voie orale a été étudiée chez le rat, le chien et le singe, particu­lièrement avec le chlorure. L'addition de ce sel dans la nourriture des animaux provoque, de façon caractéris­tique, des lésions rénales habituellement limitées aux tubules proximaux (nécroses focales des cellules épithé­liales tubulaires, gonflement)[11]. Les effets commen­cent à se manifester à la dose de 10 ppm de Cd, administrée pendant 40 semaines et sont sévères aux doses égales ou supérieures à 50 ppm. À 160 ppm, sont observées également, dès la 29^ième semaine, quelques modi­fications glomérulaires. Il semble que la concentration de cadmium dans le cortex rénal, qui provoque le dysfonctionnement de l'organe, varie suivant l'espèce (600 µg Cd/g d'organe frais chez le singe, 150 µg/g chez le rat). Une protéinurie apparaît quand la concentration en cad­mium dans le cortex rénal dépasse 200 µg/g[3, 11].

  Outre les effets rénaux, le cadmium agit aussi sur la for­mation des os : une diminution de la minéralisation et de la densité des os est rapportée chez des rats femelles exposés à 0,2 mg/kg/j de CdCl₂ pendant 1 an ou à 0,08 mg/kg/j de CdCl₂ pendant 2 ans, par l'eau de boisson[1, 37]. Chez les mâles, les effets apparaissent à partir d'une exposition à 0,5 mg/kg/j pendant 1 an. À l'inverse, une augmentation de la densité osseuse peut aussi être observée [1]. Ces anomalies augmentent la fréquence d'a­nimaux présentant des déformations (40 % des rats expo­sés) ou des os fracturés (30 % des rats exposés) [38, 39].

  Il a aussi été constaté, de façon moins précoce et moins systématique, d'autres effets systémiques, à des doses supérieures à celles entraînant des effets néphro­toxiques : effets cardio-vasculaires (hypertension arté­rielle, cardiomégalie et artériosclérose qui seraient, selon les auteurs, secondaires à l'anémie), hématologiques (anémie avec parfois éosinophilie), hépatiques (diminu­tion du poids du foie, nécrose des lobules centraux, fibrose, hyperplasie biliaire), immunologiques (suppres­sion de la réponse immunitaire humorale et à médiation cellulaire ; augmentation du poids de la rate, inflamma­tion, fibrose...), endocriniens (atrophie du pancréas et pan­créatite) ou neurologiques (modifications dégénératives du plexus choroïde)[1, 3, 11].

  Exposition par inhalation

  Par inhalation, les lésions de l'appareil respiratoire consti­tuent le principal effet observé, leur sévérité augmentant avec les niveaux d'exposition [3]. Chez le rat, à la suite d'une exposition à un aérosol de CdO 6 h/j, 5 j/sem, pen­dant 2 semaines, différentes atteintes sont rapportées au niveau de l'arbre respiratoire[40] :

  - à la plus faible dose (0,088 mg Cd/m³), inflammation des septums alvéolaires et infiltration histiocytique ;

  - aux doses intermédiaires, nécrose de l'épithélium des conduits alvéolaires (0,26 mg Cd/m³), inflammation des ganglions lymphatiques trachéo-bronchiques et dégéné­rescence de l'épithélium nasal olfactif (0,88 mg Cd/m³) ;

  - à la plus forte dose (0,88 mg Cd/m³), inflammation et métaplasie de l'épithélium nasal respiratoire.

  À la suite d'une exposition chronique (0,0134 mg Cd/m³ sous forme de CdCl₂, pendant 18 mois, 23 h/j), une hyper­plasie adénomateuse est observée au niveau des bron­ches et des alvéoles des rats [30].

  D'autres effets systémiques sont rapportés pour les diffé­rents composés du cadmium, pour des niveaux d'exposi­tion supérieurs à ceux entraînant des effets respiratoires ; comme en toxicité aiguë, ces composés présentent un gradient de toxicité [3, 11]. Ainsi, le cadmium sous forme métallique ou de sulfure entraîne une diminution du poids corporel moyen des rats exposés. Le cadmium métal est, de plus, à l'origine d'effets rénaux : une légère protéi­nurie est rapportée chez des lapins exposés 4 mois à 4 mg/m³, avec apparition des lésions rénales uniquement si l'exposition se prolonge de 3 à 4 mois [3, 41]. Sous forme d'oxyde, le cadmium est à l'origine d'une diminu­tion de poids corporel (100 µg Cd/m³), d'effets immunolo­giques (gonflement des ganglions lymphatiques thoraciques), voire de la mort de quelques animaux. Le sulfate de cadmium entraîne une diminution du poids corporel et des effets immunologiques (gonflement des ganglions lymphatiques thoraciques)[42]. Enfin, le chlo­rure de cadmium est à l'origine de diminutions de poids corporel, d'effets immunologiques (augmentation du poids moyen de la rate et une hyperplasie des tissus lym­phoïdes) et hépatiques (augmentation du poids moyen, augmentation réversible de l'activité de l'alanine aminotransférase sérique) [3, 11, 43, 44].

  Les effets rapportés sur les paramètres hématologiques sont contradictoires (augmentation ou diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, absence d'effet) [3].

  Effets génotoxiques [3]

  In vitro, les tests d’Ames réalisés sont tous négatifs, avec ou sans activation métabolique ; des mutations géniques sont toutefois observées sur des cellules de souris et chez les levures en présence d’activation. Des résultats variables sont obtenus pour les mutations chromosomiques. Par contre, le cadmium induit des mutations génomiques. Cer­tains résultats obtenus in vivo confirment le potentiel génotoxique du cadmium et de ses composés.

  In vitro

  Le chlorure de cadmium n'est pas mutagène avec ou sans activation métabolique dans le test d'Ames. En présence d'un système microsomal d'activation, il induit en revan­che des mutations ponctuelles sur des cellules de lym­phome de souris en culture et Saccharomyces cerevisiae. Chez la drosophile, aucune mutation génique n'est obser­vée.

  Le cadmium est à l'origine de transformation cellulaire (cellules ovariennes de hamster syrien ou cellules prosta­tiques de rat), de synthèse non programmée de l'ADN (hépatocytes de rat) et inhibe la réparation de l'ADN (cel­lules ovariennes de hamster et cellules embryonnaires de rein).

  Alors qu'aucun dommage à l'ADN n'est mis en évidence dans des cellules de rat (myoblastes et hépatocytes) ou de hamster (cellules ovariennes), on en observe dans des cellules humaines (lymphocytes et cellules d'hépatomes). Les cellules ovariennes de hamster, exposées au cad­mium, présentent des aberrations chromosomiques ; les résultats sont plus variables sur les cellules humaines tes­tées. Les résultats contradictoires observés pourraient en partie être expliqués par l'influence de l'étape du cycle cellulaire dans laquelle la cellule se trouve. Ainsi, des études ont montré une absence de micronoyaux ou d'échanges de chromatides sœurs chez des cellules en phase G0 (phase de quiescence) alors qu'ils sont observés lorsque les cellules sont en phase S (phase de réplication) [45, 46].

  In vivo

  Aucune mutation au niveau de cellules germinales de rats mâles n'a été mise évidence à la suite d'une exposition par voie orale. Que cela soit par inhalation ou par voie orale, des micronoyaux et des dommages à l'ADN sont observés au niveau de lymphocytes humains et de diffé­rents types cellulaires de rongeurs. Concernant la surve­nue d'aberrations chromosomiques ou d'échanges de chromatides sœurs, des résultats variables sont rappor­tés, de la même manière que dans les tests in vitro.

  Le seul test de transformation cellulaire disponible (cellu­les embryonnaires de hamster syrien), réalisé par voie intrapéritonéale, est positif.

  Effets cancérogènes [3, 11, 12]

  Par voie orale, le chlorure de cadmium induit des lésions prolifératives au niveau de la prostate. Un régime alimen­taire déficient en zinc semble inhiber l’apparition de leucé­mies et de tumeurs testiculaires. Par inhalation, les sels de cadmium testés sont cancérogènes et induisent des tumeurs pulmonaires, dont l’incidence augmente avec la concentration d’exposition.

  Par voie orale, l'insuffisance méthodologique des études de cancérogénicité disponibles ne permet pas de mettre en évidence de relation dose-réponse [11, 25]. L'incidence des tumeurs, lorsqu'il est administré par voie orale, est influencée par la présence de zinc dans le régime alimen­taire des animaux. Ainsi, des rats ont été exposés à 0 - 1,75 - 3,5 - 7 - 14 mg Cd/kg/j, associé à un régime alimentaire adéquat en zinc (60 ppm) ou déficient en zinc (7 ppm), pendant 77 semaines. L'incidence des hyperplasies et des adénomes de la prostate est significativement augmen­tée, uniquement, à 3,5 mg/kg/j, à la fois chez les rats exposés au régime alimentaire adéquat en zinc (22,7 %) et chez ceux au régime déficient (15,4 %) par rapport aux témoins (1,9 %) ; des leucémies sont rapportées chez les animaux exposés à 3,5 et 7 mg Cd/kg/j, et seulement pour la dose la plus élevée chez les animaux recevant un régime déficient en zinc. L'incidence des tumeurs testicu­laires est élevée seulement chez les rats au régime normal en zinc et exposés à 14 mg/kg/j de Cd. D'après les auteurs, un régime déficient en zinc pourrait inhiber certains effets cancérogènes du cadmium administré par voie orale, au niveau testiculaire et hématologique [3, 11, 12].

  Les études par inhalation chez le rat montrent une rela­tion claire entre l'exposition aux dérivés du cadmium tes­tés et la survenue de cancers pulmonaires. Des rats exposés à des aérosols de chlorure de cadmium (de 12,5 à 50 µg Cd/m³), 23 h/j, 7 j/semaine, pendant 18 mois, ont développé des carcinomes primitifs du poumon (adéno­carcinomes, carcinomes épidermoïdes et mucoépidermoïdes) avec une fréquence proportionnelle à la concentration atmosphérique du polluant : 15 %, 52 % et 71 %) [3, 12, 30]. Les mêmes observations ont été faites chez des rats exposés pendant 18 mois à des poussières et des fumées d'oxyde de cadmium, du sulfate ou du sulfure de cadmium : adénomes broncho-alvéolaires, adénocarci­nomes, carcinomes malpighiens et carcinomes épider­moïdes sont rapportés à partir de 30 µg Cd/m³ (CdCl₂ et CdO) ou 90 µg Cd/m³ (CdSO₄ et CdS)[3, 12]. Aucune tumeur n'est rapportée chez les hamsters [12].

  Effets sur la reproduction [3]

  Le cadmium produit des effets à tous les stades de la repro­duction (spermatogenèse, testicules ; cycle œstral, gesta­tion ; portées) ; les doses actives sont souvent faibles mais varient généralement selon la voie d’administration (action faible par voie orale, car absorption peu impor­tante) et le composé. Quelle que soit la voie d’exposition, le cadmium est fœtotoxique, tératogène et perturbe le déve­loppement neurocomportemental des nouveau-nés.

  Fertilité

  Les expositions subchroniques au cadmium, via l'eau de boisson ou la nourriture, ne sont à l'origine d'aucune lésion histopathologique testiculaire ou de diminution des per­formances reproductrices des mâles (lorsqu'il est adminis­tré à des doses allant de 0,25 mg Cd/kg/j pendant 10 semaines à 8 mg Cd/kg/j pendant 24 semaines). Des doses supérieures, administrées plus longtemps, sont nécessai­res pour que des effets testiculaires apparaissent: aug­mentation du poids moyen des testicules, nécrose et atrophie des tubules séminifères, diminution du nombre de spermatozoïdes et de leur motilité. De manière géné­rale, les effets chez les femelles sont rapportés pour des doses plus élevées : diminution du nombre de femelles fer­tilisées et du pourcentage de gestations (61,32 mg Cd/kg/j pendant 10 jours), augmentation de la durée du cycle œstral (40 mg Cd/kg/j pendant 14 semaines).

  À la suite d'une exposition chronique à 2,5 mg Cd/kg/j pendant 180 jours, une diminution de la taille des portées et une augmentation de l'intervalle entre les portées sont rapportées.

  Une étude par inhalation a montré que l'exposition de rats 6 h/j, 5 j/semaine, pendant 62 jours, à un aérosol de chlorure à 1 mg Cd/m³ était sans effet sur leur fertilité ; seule une augmentation du poids relatif des testicules est rapportée. De la même manière, aucun effet sur la fertilité n'est observé chez des rats femelles exposés à 0,16 mg Cd/m³ sous forme d'oxyde, pendant 5 mois. Une augmen­tation de la durée du cycle œstral est mise en évidence dans plusieurs études, à la suite d'expositions au cad­mium sous forme d'oxyde (1 mg Cd/m³ pendant 20 semaines et 0,88 mg Cd/m³ pendant 13 semaines) ou de sulfate (2,8 mg Cd/m³ avant et pendant la gestation). Chez les mâles, une diminution du nombre de spermatides est observée à partir de 0,88 mg Cd/m³ sous forme d'oxyde pendant 13 semaines [40].

  Développement

  De nombreuses études ont mis en évidence les effets fœtotoxiques du cadmium par voie orale, à la suite d'ex­positions avant et pendant la gestation, se traduisant notamment par une diminution du poids moyen des fœtus ou des nouveau-nés. Le cadmium s'avère aussi tératogène, avec de nombreuses malformations rappor­tées, principalement squelettiques : membres inférieurs fusionnés, absence d'un ou plusieurs membres, retard dans l'ossification au niveau du sternum et des côtes. Sont aussi observés une dysplasie des os de la face, œdème, exentération, cryptorchidie et palatoschisis. Les doses requises sont comprises entre 1 et 20 mg Cd/kg/j [3].

  Des effets sur le développement neurocomportemental sont aussi rapportés pour des doses d'exposition faibles. Différents tests neurocomportementaux réalisés, chez des rats âgés de 2 mois exposés à 0,04 mg Cd/kg/j et 0,7 mg Cd/kg/j, mettent en évidence une diminution de l'activité exploratrice des animaux, une atteinte de la coordination motrice et une augmentation des délais de réponse aux tests de nage forcée et géotaxie négative. Au cours d'une étude réalisée sur 3 générations, des rats ont été exposés à des doses croissantes de Cd sous forme de CdCl₂, par gavage (3,5, 7, 14 mg Cd/kg/j). Des effets sur le fonctionnement du système nerveux sont rapportés chez les animaux âgés de 12 semaines, pour les générations F1 et F2 : augmentation de l'activité exploratrice verticale, modification des électrocorticogrammes et des potentiels évoqués, en liaison avec la dose [47].

  À la suite d'une exposition par inhalation, sont observés une diminution de la viabilité des nouveau-nés et du poids fœtal moyen, un retard dans l'ossification et une diminution des performances aux tests neurocomporte­mentaux réalisés. Comme pour la voie orale, les premiers effets sur le développement sont neurocomportemen­taux. À la suite d'une exposition à 0,02 mg Cd/m³ sous forme d'oxyde, pendant 5 mois et jusqu'au 20^ième jour de gestation, les jeunes rats âgés de 3 mois présentent une diminution de leur activité exploratrice et du réflexe d'é­vitement [48, 49]. À la dose supérieure (0,16 mg Cd/m³), s'ajoutent une diminution du nombre de déplacements en milieu ouvert et de la mobilité spontanée, ainsi qu'une augmentation du temps de latence dans le test de géotaxie négative, chez les jeunes rats âgés de 5 mois. À cette même dose, une diminution de la viabilité des nouveau-nés et de leur prise de poids est observée [48]. À la suite d'une exposition à 0,4 mg Cd/m³ pendant 13 semaines, la diminution du poids fœtal observée est concomitante à une légère toxicité maternelle (diminution du gain de poids et/ou hypoactivité, dyspnée)[40]. Il en est de même chez des rats exposés à 0,58 mg Cd/m³ sous forme de CdCl₂[43]. Le retard dans l'ossification est rapporté pour une exposition à des doses plus élevées d'oxyde de cad­mium (1,7 mg Cd/m³ pendant 13 semaines) [40].

• Toxicité sur l’Homme

  La toxicité aiguë du cadmium se traduit selon la voie d'ex­position par une atteinte digestive importante (avec possi­bles complications hépatiques et rénales), ou par des troubles respiratoires (toux, œdème pulmonaire). L'exposi­tion chronique est responsable d'une atteinte rénale (tubulopathie chronique avec protéinurie), et de manifestations respiratoire (emphysème), osseuse (ostéomalacie) et den­taire ainsi que cardio-vasculaire (hypertension). Un excès de cancers pulmonaire et prostatique est noté dans plu­sieurs études de suivi professionnel. Les études ne permet­tent pas de conclure sur un effet du cadmium pour la reproduction chez l'homme.

  Toxicité aiguë [50-58]

  L'ingestion accidentelle de sels minéraux de cadmium est rapidement suivie de troubles digestifs intenses : nau­sées, vomissements importants, douleurs abdominales, diarrhées ; l'effet émétisant puissant peut être observé après une dose unique de 10 mg de cadmium. Ces pre­miers symptômes sont souvent accompagnés de crampes musculaires et d'une hypersalivation.

  À doses élevées, les pertes digestives sont responsables d'une hypovolémie, de troubles hydroélectrolytiques et de troubles hémodynamiques qui, associés à un effet toxique direct du cadmium sur les tubules rénaux, conduisent à une insuffisance rénale. Une cytolyse hépa­tique modérée est parfois observée. Aux doses massives, la mort peut survenir en 24 heures, dans un tableau de collapsus cardio-vasculaire avec acidose métabolique intense et coagulopathie de consommation.

  Par voie respiratoire, une intoxication aiguë peut être pro­voquée par une brève exposition à une forte concentra­tion de vapeurs passée inaperçue des travailleurs (pas d'odeur marquée ni d'effet irritant immédiat), par exem­ple lors du soudage ou du découpage d'un métal cadmié. Après une période asymptomatique de 4 à 10 heures, apparaissent des signes d'irritation intense des voies respiratoires (toux, douleurs thoraciques, dyspnée), des signes digestifs (nausées, vomissements), accompagnés de frissons, de fièvre, de céphalées, de courbatures et d'une hyperleucocytose. Le tableau peut s'aggraver rapi­dement vers un œdème aigu pulmonaire sévère suscepti­ble d'entraîner la mort de l'intoxiqué. Dans le cas des morts rapides (1 à 3 jours après l'exposition), l'autopsie montre seulement les signes de l'œdème pulmonaire ; dans les cas plus tardifs (3 à 10 jours après l'exposition), on observe une pneumonie interstitielle proliférative, des signes d'hépato- et de néphrotoxicité, d'artériosclérose coronaire et des infarctus. Chez les sujets qui survivent, il ne semble pas qu'il y ait de séquelles graves, notamment au niveau pulmonaire (tests fonctionnels respiratoires normaux). D'après les cas rapportés, on estime que la mort peut être provoquée par des expositions de 10 minu­tes à 150 - 300 mg Cd/m³, de 1 heure à 40 - 50 mg Cd/m³ ou 8 heures à 5 mg Cd/m³. À concentration en cadmium égale, les fumées d'oxyde sont plus nocives que les pous­sières respirables de métal.

  Toxicité chronique [50-58]

  L'intoxication chronique professionnelle a été décrite essentiellement chez des sujets exposés à des fumées d'oxyde ou à des poussières respirables de cadmium ou de ses composés.

  Le cadmium est un toxique cumulatif : l'élimination très lente du produit explique l'évolution progressive des manifestations pathologiques, même après l'arrêt de l'ex­position. Les principaux organes atteints sont les reins, les poumons et le tissu osseux. Certaines manifestations constituent davantage des signes d'exposition (d'ailleurs inconstamment retrouvés) que d'intoxication propre­ment dite.

  Manifestations renales

  Le rein est l'organe le plus sensible chez l'homme. Le signe le plus précoce de l'intoxication cadmique est un dysfonc­tionnement des tubules proximaux, se traduisant par une élévation de l'excrétion urinaire des protéines de faible masse molaire telles que la β2-microglobuline ou la N-acetyl-β-glucosaminidase. Cette protéinurie peut appa­raître après plusieurs années d'exposition à des concen­trations de fumées ou de poussières de 0,1 ou 0,2 mg Cd/m³ pendant 5 ans ou 0,05 mg Cd/m³ pendant 10 ans ; la concentration critique de métal dans le cortex rénal pour ce phénomène est estimée à 0,2 - 0,4 g Cd/kg d'or­gane frais. L'évolution de la tubulopathie proximale peut être responsable d'une hypercalciurie (parfois compliquée de lithiase urinaire), d'une hyperphosphaturie, d'une gly­cosurie et d'une aminoacidurie, réalisant un syndrome de Fanconi. Le dysfonctionnement glomérulaire est rare et généralement discret.

  Manifestations respiratoires

  Elles sont caractérisées par un emphysème clinique et radiologique, de type centrolobulaire, ainsi que par l'appa­rition d'un trouble ventilatoire obstructif objectivé par les explorations fonctionnelles respiratoires. Elles ont été rapportées après inhalation répétée ou prolongée de fumées d'oxyde (par exemple 10 ans d'exposition à 1 mg Cd/m³). Les enquêtes épidémiologiques ont mis en évi­dence une augmentation significative de la mortalité par maladies respiratoires chez des travailleurs exposés, de façon répétée ou prolongée, à de très fortes concentra­tions de fumées (plusieurs mg Cd/m³). Les poussières respirables sont beaucoup moins nocives à cet égard (effets modérés après 20 ans à 3 - 15 mg Cd/m³). La surve­nue de cas de rhinite, d'hyposmie et de bronchite chro­nique est également rapportée.

  Manifestations osseuses

  Les lésions d'ostéomalacie entraînées par les pertes réna­les phosphocalciques sont rarement décrites en cas d'ex­position professionnelle.

  Quand elles existent, le tableau est assez typique : dou­leurs du bassin (ceinture pelvienne) et des membres infé­rieurs, avec parfois fractures spontanées (au niveau des côtes notamment) et mise en évidence aux examens radiographiques d'une déminéralisation diffuse du sque­lette et surtout de stries (de Looser-Milkman) localisées habituellement au bassin, col du fémur et omoplates. L'association tubulopathie et ostéomalacie sévère a été observée au Japon (maladie de Itaï-ltaï) lors d'intoxica­tions alimentaires provoquées par la pollution des eaux d'irrigation des cultures.

  Manifestations cardio-vasculaires

  Différentes études épidémiologiques anciennes n'ont pas mis en évidence d'augmentation de la pression artérielle ou une fréquence accrue d'affections cardio-vasculaires lors de l'exposition au cadmium.

  Plus récemment, plusieurs études [59, 60, 62, 71] ont mis en évidence un lien entre les niveaux de cadmium urinai­res et la survenue d'une athérosclérose, une élévation de la pression artérielle ou la survenue d'infarctus du myo­carde chez les femmes mais pas chez les hommes.

  Autres manifestations

  Certaines constituent davantage des signes d'exposition ou d'imprégnation ; c'est le cas de la « dent jaune cad­mique » (coloration jaunâtre du collet et de l'émail des dents), de certains troubles digestifs (perte d'appétit, nau­sées...), de signes d'irritation chronique des voies aérien­nes supérieures (laryngite, rhinite).

  L'existence d'anémies liées à l'exposition au cadmium est également discutée.

  Effets génotoxiques [12, 51-53]

  Les études cytogénétiques réalisées chez des travailleurs exposés au cadmium ont une signification limitée par le petit nombre de sujets étudiés, l'absence de groupe témoin correctement apparié et l'exposition simultanée à d'autres métaux lourds (zinc et plomb notamment). Elles ne permettent pas d'évaluer correctement le pouvoir génotoxique du métal chez l'homme.

  Effets cancérogènes [12, 55, 58]

  Plusieurs études épidémiologiques ont évalué le lien entre l'exposition professionnelle par inhalation au cadmium et le développement de cancers pulmonaires et prostatiques, et de manière plus limitée rénaux et hépatiques [12]. L'éva­luation a été réalisée à partir de 7 cohortes indépendantes, relatives à la fabrication de batteries nickel cadmium (Royaume-Uni, Suède), l'industrie de la métallurgie en par­ticulier les alliages cuivre-cadmium (Royaume-Uni, Suède), l'industrie de la récupération du cadmium (États-Unis), des usines de fabrication de produits contenant du cadmium (Royaume-Uni) et des fonderies (Chine). Il faut noter que certaines de ces études n'ont pas pris en compte des biais, tels que le tabagisme et des co-expositions à d'autres métaux, tel que l'arsenic, rendant parfois le lien de causalité difficile à mettre en évidence.

  Cancers pulmonaires

  Trois études reposant sur des expositions anciennes mon­trent un excès significatif de cancers pulmonaires liés à l'exposition au cadmium : une cohorte sur 3025 tra­vailleurs employés d'usines de fabrication d'accumula­teurs nickel/cadmium montre un excès de mortalité par cancer bronchique chez les personnes employées dans les années 1923 à 1946. Une seconde étude sur 6995 tra­vailleurs d'usines de production du métal, d'alliages, de pigments ou de dérivés divers met en évidence une sur­mortalité par atteinte bronchique et par cancer pulmo­naire. Une troisième étude sur 602 fondeurs de cadmium va dans le même sens. Ces résultats sont proportionnels à la durée de l'activité professionnelle et à l'importance de l'exposition.

  Il est intéressant de noter que le suivi de certaines cohor­tes montre une diminution du risque parallèle à la réduc­tion des expositions.

  Cancers prostatique

  Un excès de mortalité par cancer prostatique est rapporté dans une cohorte de salariés d'une usine de l'industrie de l'alliage cuivre-cadmium suédoise. Dans cette cohorte, les expositions aux fumées d'oxyde de cadmium étaient comprises entre 0,1 et 0,4 mg/m³ dans les années 60 et de l'ordre de 0,05 mg/m³ dans les années 70.

  Un lien entre les expositions au cadmium et la survenue de cancers prostatiques a été mis en évidence dans une cohorte américaine portant sur des salariés exposés à de l'oxyde de cadmium, du sulfure de cadmium et du cad­mium métal. Les niveaux d'exposition estimés sont de 1,16 mg/m³ avant 1950, de 0,50 mg/m³ entre 1950 et 1959, de 0,34 mg/m³ entre 1960 et 1964 et de 0,26 mg/m³ entre 1965 et 1976. Les co-expositions ainsi que divers facteurs de confusion ont été pris en compte dans cette étude[12, 63]. Toutefois, les études plus récen­tes ne confirment pas ce lien [64, 65] du fait de la capacité limitée des études épidémiologiques à pouvoir mettre en évidence ce type d'effet[63].

  Autres cancers

  Il n'y a pas d'augmentation d'autres types de cancers, au sein de cohortes exposées seulement à du cadmium ou à ses composés.

  L'exposition au cadmium par voie orale dans une alimen­tation contaminée provoque dans la population une aug­mentation de fréquence de certains cancers : poumons, vessie, seins, endomètre. Ces effets ont été observés dans plusieurs pays comme la Belgique ou le Japon où existe une forte pollution environnementale des sols.

  Effets sur la reproduction [51, 53, 58]

  Les études dans ce domaine sont très fragmentaires et ne permettent pas une évaluation correcte de l'activité du produit.

  Des modifications des spermatocytes ont été signalées chez des travailleurs exposés à de fortes concentrations de fumées d'oxyde.

  Les rares études ayant cherché à identifier un effet du cad­mium sur la fonction de reproduction chez l'homme n'ont pas montré de diminution de la fertilité [66], ni d'effet sur la fonction endocrine (testostérone, hormone lutéinisante (LH), hormone de stimulation des follicules (FSH)) [67]. Cependant, dans une étude réalisée en Croatie, Jurasovic montre une augmentation d'estradiol, de FSH et de LH [58].

  Il existerait une relation entre les concentrations de cad­mium dans le placenta et le niveau d'expression des métallothionéines placentaires [72].

  Les études chez l'homme révèlent une évidence limitée d'un lien entre l'exposition au cadmium et la survenue d'une atteinte néonatale telle que la diminution du poids de naissance[68 à 70]ou la diminution de la durée de la gestation [69].

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal