Ether diglycidique du bisphénol A

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 10]

  Le BADGE est lentement absorbé par voie cutanée et rapidement par voie orale. Il est ensuite métabolisé, majoritairement en diols puis en acides carboxyliques. Les métabolites formés sont éliminés dans les fèces et, en plus faibles quantités, dans l’urine.

  Chez l'animal

  Absorption

  Très peu de données sont disponibles. Chez le rat, une étude réalisée par voie orale sur un seul animal met en évidence une absorption rapide (demi-vie d’absorption digestive de 0,7 heures), avec un pic plasmatique observé 4 heures après l’administration de 2,7 mg/kg de BADGE ; l’absorption est estimée à 13 % par ces auteurs [10]. Chez la souris, un pic plasmatique a été observé 9 heures après l’administration par voie orale de 3 g/kg de BADGE [11].

  Par voie cutanée, l’absorption est lente chez la souris, suite à l’application de 56 mg/kg de BADGE radiomarqué dissout dans l’acétone [12]. Une étude in vitro a été réalisée sur de la peau de rats et de souris (application de 5 µmol/cm² de BADGE dissout dans l’acétone) : après 24 heures, la pénétration percutanée (exprimée en pourcentage de la dose appliquée) est de 1,57 % pour la peau de rat et de 2,98 % pour la peau de souris [13].

  Distribution

  Suite à l’administration par voie orale de 2,7 mg/kg de BADGE à un seul rat, de faibles quantités sont retrouvées dans le foie, les reins, les intestins et les poumons (correspondants à 2 % de la dose initiale administrée) ; suite à l’administration par voie intraveineuse de 0,43 mg/kg de BADGE, 1 % de la dose est retrouvée dans ces mêmes organes [10]. Chez la souris, moins de 1 % de la dose initiale (55 mg/kg) est retrouvé dans le foie, les intestins, les reins, le sang, la peau et la carcasse, 3 jours après l’administration orale [12].

  Suite à l’application de BADGE radiomarqué sur la peau de souris, 67 % de la dose est retrouvée au niveau du site d’application un jour après l’application ; il ne reste plus que 11 % après 8 jours [12].

  Métabolisme

  Les métabolites formés suite à une exposition orale ou cutanée sont similaires[14].

  Suite à une administration orale, la biodisponibilité du BADGE est très faible en raison d’un effet de premier passage hépatique très important. La voie majeure de métabolisation est une hydrolyse des groupements époxydes via des époxydes hydrolases, pour former des diols (mono- et bis-diol). Ces dérivés peuvent être à leur tour métabolisés en acides carboxyliques (environ 50 % de la dose initiale, [1]) ([15], souris, 55-215-715 mg/kg de BADGE). Le BADGE peut aussi être métabolisé en phénoldiol, avec libération de glycéraldéhyde (voie mineure, 5 % de la dose initiale).

  Lorsque les époxydes hydrolases sont saturées ou inhibées, une autre voie de métabolisation intervient : il s’agit d’une désalkylation oxydative du BADGE avec formation de glycidaldéhyde.

  L’étude in vitro réalisée sur de la peau de rats et de souris a montré que le BADGE était presque entièrement converti en bis-diol pendant son absorption cutanée (93 % et 96 % de la dose appliquée, respectivement pour la peau de rat et de souris) [13].

  Aucune formation de bisphénol A (BPA) n’est détectée lors de la métabolisation du BADGE [16].

  Excrétion

  Suite à une administration par voie orale chez la souris (55 mg/kg pc), l’élimination se fait majoritairement par les fèces (80 %, pourcentages cumulés sur 8 jours) et, dans une moindre mesure, par les urines (10 %, pourcentages cumulés sur 8 jours) [12]. Chez le rat, la demi-vie d’élimination du BADGE serait comprise entre 4,8 heures (voie orale) et 7,7 heures (voie intraveineuse) ; chez la souris, la demi-vie d’élimination est de 6,4 heures après administration par voie orale [1 ; 11].

  Trois jours après une application cutanée, seulement 20 % de la dose administrée sont éliminées dans les fèces et 3 % dans les urines ; après 8 jours, ces pourcentages atteignent respectivement 36 et 5,4 %.

  Une faible partie des diols formés est éliminée dans les fèces et les urines sous forme libre (6% de la dose initiale de BADGE) ou conjuguée (2%). Les acides carboxyliques, formés à partir des diols, sont quant à eux éliminés dans les fèces sous forme libre (38 % de la dose initiale) ou conjuguée (glucurono ou sulfo-conjugaison).

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë

  La toxicité aiguë du BADGE est très faible. Il est légèrement irritant pour la peau et les yeux et possède un pouvoir sensibilisant cutané modéré.

  • Toxicité aiguë [10]

  Par voie orale, que cela soit chez le rat ou la souris, aucun signe de toxicité n’est observé aux plus fortes doses testées : les DL50 sont > 10000 mg/kg pc chez le rat, la souris et le lapin [16].

  Il en est de même par inhalation : aucune mortalité n’est rapportée chez des rats exposés à une atmosphère saturée de BADGE pendant 5 heures. Seuls quelques effets sont rapportés, comme une diminution de l’activité motrice, une perte de poids et des diarrhées[3].

  Par voie cutanée, l’application de BADGE non dilué sous pansement occlusif pendant 24 heures n’est à l’origine d’aucun effet toxique chez les lapins (DL50 > 2000 mg/kg) ou les rats exposés (DL50 > 1600 mg/kg).

   

  • Irritation, sensibilisation [2]

  Le BADGE est légèrement irritant pour la peau et les yeux de lapin. Suite à l’application sur peau rasée de 0,5 mL de BADGE non dilué, sous pansement occlusif, pendant 4 heures, les scores moyens pour l’érythème et l’œdème sont respectivement de 0,8 et 0,4 ; les effets sont réversibles en 7 jours. Après instillation dans l’œil, une légère rougeur de la conjonctive (score moyen de 0,4) est observée, réversible en 7 jours.

  Un essai de stimulation locale des ganglions lymphatiques donne un résultat positif (souris, EC3 > 2 %) ; des tests de Buelher et de maximisation réalisés chez le cochon d’Inde mettent aussi en évidence un pouvoir sensibilisant modéré du BADGE [1, 18].

  Toxicité subchronique, chronique [2]

  Suite à une exposition répétée par voie orale, le BADGE est à l’origine d’effets hématologiques, hépatiques, rénaux et surrénaux ; par voie cutanée, seuls des effets locaux dose-dépendants apparaissent. Le BADGE est un inhibiteur des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPARγ).

  Au cours d’une étude subchronique par voie orale, des rats mâles ont reçu 0-150-450-1500 ou 4500 mg/kg pc/j de BADGE, mélangé à leur nourriture, pendant 3 mois [16]. À la plus forte dose, les animaux rejetaient la nourriture et ne prenaient pas de poids. Chez les animaux exposés à 1500 mg/kg pc/j, seule une légère augmentation de la taille des reins a été observée ; aucun effet n’a été rapporté aux autres doses.

  Des rats ont été exposés à 0-50-250 ou 1000 mg/kg pc/j de BADGE par gavage pendant 100 jours (au lieu de 2 ans, en raison d’une toxicité excessive à 250 et 1000 mg/kg pc/j) [16]. À la plus faible dose testée, une légère augmentation du taux de cholestérol (mâles et femelles), une légère baisse du nombre de globules rouges et de la concentration en hémoglobine (femelles) et une légère hausse du taux d’urée sanguine (mâles) sont observées. À partir de 250 mg/kg pc/j, les effets suivants sont rapportés :

  • augmentation de la taille du caecum ;
  • diminution du poids corporel et de la prise de nourriture
  • baisse du nombre de globules rouges, et des taux d’hématocrite et d’hémoglobine ;
  • modifications de la biologie clinique, des analyses d’urine, et du poids des organes, traduisant une atteinte rénale ;
  • modifications histopathologiques au niveau des reins (légère vacuolisation, nécrose des tubules proximaux, diminution de la formation des gouttelettes hyalines), des glandes surrénales (diminution de la vacuolisation du cortex), et du foie (présence de foyers acidophiles et modifications des propriétés tinctorielles dans les hépatocytes centrolobulaires).

  Pendant 2 ans, des rats ont reçu par gavage 0-2-15 et 100 mg/kg pc/j de BADGE. Comme dans l’étude précédente, le taux de cholestérol est augmenté chez les animaux exposés à 15 et 100 mg/kg pc/j. À la plus forte dose, une diminution du poids de la rate est observée ainsi qu’une légère atrophie de la pulpe rouge[16 ; 10].

  Par voie cutanée, des solutions de concentrations croissantes de BADGE ont été appliquées sur le dos de souris (correspondant à 0-1-10-100 mg/kg/application, 3 fois par semaine, pendant 13 semaines). Aucun signe de toxicité autre que cutanée n’est observé : une dermatite légère à modérée apparait en lien avec la dose, une spongiose et des micro-abcès sont présents à 10 et 100 mg/kg. Suite à l’application BADGE sur la peau de lapin sous pansement occlusif, 6 heures par jour, du 6^ème au 18^ème jour de gestation (0-30-100-300 mg/kg pc/j), des atteintes cutanées dose-dépendantes ont été rapportées à partir de 100 mg/kg pc/ j : érythème, fissures, hémorragie et léger œdème [19].

  Le BADGE est un inhibiteur des PPARγ (récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes)[20]. Ces récepteurs nucléaires agissent comme facteurs de transcription pouvant moduler l’expression de gènes impliqués dans la différenciation et la prolifération cellulaire, l’inflammation, l’immunité et le métabolisme lipidique et glucidique. Ils sont principalement impliqués dans la différenciation des pré-adipocytes en adipocytes[1].

  Effets génotoxiques [10, 14]

  Même si des résultats positifs sont obtenus in vitro, tous les tests réalisés in vivo sont négatifs.

  In vitro

  Plusieurs tests d’Ames sont positifs sur S. typhimurium, avec et sans activation métabolique.

  Une augmentation des aberrations chromosomiques est observée sur des hépatocytes de rats exposés au BADGE.

  Un test du micronoyau a été réalisé sur des cellules V79 de hamster chinois (fibroblastes pulmonaires) avec le BADGE et un de ses métabolites, le BADGE-bis-diol, avec et sans activation métabolique. Sans activation, le BADGE induit des micronoyaux ; avec activation métabolique, aucun micronoyau n’est observé. Le BADGE-bis-diol donne des résultats négatifs. Le même test a été réalisé sur des lymphocytes humains pour le BADGE, avec et sans activation, et pour deux métabolites (le BADGE–mono-diol et le BADGE-bis-diol). Avec et sans activation, une augmentation dose-dépendante des cellules avec micronoyaux est observée avec le BADGE ; des résultats négatifs sont rapportés pour les métabolites testés.

  Une augmentation dose-dépendante de la fréquence de cellules transformées est mesurée dans un test de transformation, avec activation métabolique (fibroblastes de reins d’hamster chinois).

  Un test du micronoyau in vitro réalisé sur les lymphocytes périphériques humains a montré que le BADGE était un inducteur efficace de micronoyaux en l'absence d’activation métabolique et, dans une moindre mesure, avec activation métabolique. Une activité plus faible a été observée, uniquement sans activation métabolique, pour les dérivés hydrolysés (BADGE.H₂O, BADGE.2H₂O) et hydrochlorés (BADGE.2HCl) du BADGE [21].

   

  In vivo

  Des résultats négatifs ont été observés dans les tests suivants :

  • micronoyaux sur érythrocytes de souris, prélevés dans la moelle osseuse après traitement (gavage, 0-500-2500-5000 mg/kg BADGE) ;
  • mutation létale dominante réalisé sur souris (BADGE par voie orale, une dose) ;
  • dommage à l’ADN au niveau du foie de rats ;
  • aberrations chromosomiques chez le hamster.

  Récemment, un essai de mutation génétique sur cellules somatiques de rongeurs transgéniques (rats Big Blue®) s’est aussi révélé négatif, suite à l’administration de BADGE quotidiennement pendant 28 jours par gavage (0-50-250-1000 mg/kg pc/j) [2].

  Effets cancérogènes

  Aucun effet cancérogène n’est mis en évidence par voie orale. Après une application cutanée, les tumeurs rénales observées pourraient être liées à la présence d’impureté et/ou de métabolite cancérogènes du BADGE.

  Aucun effet cancérogène n’est mis en évidence par voie orale (rat, 0-2-15 et 100 mg/kg pc/j BADGE, par gavage, pendant 2 ans) [16 ; 10].

  Par voie cutanée, aucun cancer cutané n’est observé au niveau du site d’application chez le rat (jusqu’à 1000 mg/kg), le lapin (solution 5 %) ou la souris (solutions à 1 et 10 %) ; quelques tumeurs rénales (mâles) et lymphoréticulaires (femelles) ont été rapportées chez des souris exposées à des composés du BADGE contenant de l’épichlorhydrine (composé classé 2A par le CIRC, probablement cancérogène) [22]. Ces études sont difficiles à interpréter du fait de la présence de cette impureté cancérogène et ne permettent pas de conclure quant au potentiel cancérogène du BADGE [1]. Il a été classé en catégorie 3 (agent inclassable quant à sa cancérogénicité) par le CIRC[23]. Une induction de l’apoptose de cellules tumorales a été observée lors des études s’intéressant à l’activité antagoniste du BADGE sur les PPARγ [1].

  A noter que le glycidaldéhyde, un métabolite mineur du BADGE, est classé comme cancérogène possible par le CIRC (groupe 2B).

  Effets sur la reproduction

  Chez le rat, des effets sur les organes reproducteurs sont rapportés aux plus fortes doses, chez les mâles et les femelles. Les études les plus anciennes ne mettent en évidence aucun effet sur le développement. En revanche, dans les études menées plus récemment, des effets sur le développement et le comportement des nouveau-nés sont observés (diminution du poids corporel, atteinte des spermatides, anxiété).

  Fertilité

  Au cours d’une étude sur une génération menée chez le rat (gavage, 0-20-60-180 et 540 mg/kg pc/j), aucun effet sur la reproduction n’est rapporté [16]. Dans une étude sur 2 générations, des rats ont été exposés à 50-540 ou 750 mg/kg pc/j de BADGE par gavage. Seule une diminution de 8-11 % du poids corporel des adultes mâles des générations F1 et F2 a été observée chez les groupes exposés à 540 et 750 mg/kg pc/j ; chez les femelles, cette diminution ne s’est produite qu’à la plus forte dose testée. Les performances reproductrices n’ont pas été modifiées dans les 2 générations et aucune modification histopathologique n’a été rapportée [16].

  Des rats ont été exposés à 0-50-250 ou 1000 mg/kg pc/j de BADGE par gavage pendant 100 jours (au lieu de 2 ans, trop de toxicité observée à 250 et 1000 mg/kg pc/j). À la plus forte dose testée, une dégénérescence légère à modérée des tubes séminifères et une atrophie légère à modérée de l’endomètre et du myomètre sont observées [2].

  Les effets sur les testicules ont été étudiés chez des rats exposés à une dose unique de BADGE (gavage, 500-750-1000 ou 2000 mg/kg pc, 5 animaux par dose). Les paramètres spermatiques ne sont pas modifiés, exceptés pour 2 des 5 animaux ayant reçu la plus forte dose : ils présentaient une diminution de la motilité et du nombre de spermatozoïdes, une augmentation des anomalies des spermatozoïdes et de la proportion de tubes séminifères immatures par rapport aux matures [24].

  Développement

  Des rates gestantes ont été exposées à 60-180 ou 540 mg/kg pc/j de BADGE, du 6^ème au 15^ème jour de gestation : aucun effet sur la taille des portées, les pertes pré- ou post-implantatoires, le développement des embryons et des fœtus, l’incidence de malformations et d’anomalies squelettiques ou viscérales, n’est rapporté. Cette même absence d’effet est également observée chez le lapin, suite à une exposition par gavage à 20-60 ou 180 mg/kg pc/j de BADGE, du 7^ème au 19^ème jour de gestation. Dans cette étude, une diminution de la prise de nourriture et donc du poids des mères est mesurée chez les mères exposées à la plus forte dose [16].

  Des rates gestantes ont été exposées par gavage à 0-375-1500 et 3000 mg/kg pc/j de BADGE, du 6^ème au 20^ème jour de gestation ; les nouveau-nés ont ensuite été exposés pendant 3 semaines après leur naissance [25]. Aux deux plus fortes doses testées, 70 et 100 % des rates gestantes sont mortes avant la parturition. Chez les nouveau-nés mâles ayant été exposés à 375 mg/kg pc/j, une diminution du gain de poids corporel est mesurée aux 42^ème, 56^ème et 63^ème jour post natal. Les caractéristiques corporelles telles que la séparation de l’auricule et paupières, la descente des testicules ou la sortie des incisives, n’ont pas été modifiées par le traitement. Certains organes présentaient une augmentation de leur poids relatif mais sans modification histopathologique associée. À 9 semaines, une diminution du nombre de spermatides est mesurée dans les tubes séminifères. Les taux d’œstrogènes n’ont pas été modifiés par le traitement ; les taux de testostérone, qui devraient normalement augmenter avec l’âge (ce qui est observé chez les témoins), n’évoluent pas chez les animaux exposés à 375 mg/kg pc/j.

  Dans une étude très récente, des souris gestantes ont été exposées à 0,15 ou 1,5 mg /kg pc/j de BADGE, via la nourriture, durant toute la gestation et la lactation [26]. Les effets du BADGE sur le comportement (activité exploratoire et mesure de l’anxiété) ont ensuite été étudiés chez les nouveau-nés âgés de 5-6-7 ou 8 semaines : aucun effet n’est observé chez les nouveau-nés mâles et femelles, excepté chez les mâles âgés de 5 semaines exposés à 1,5 mg/kg pc/j, pour lesquels une légère anxiété est observée. Une analyse histologique a mis en évidence une accélération de la différenciation des neurones au niveau du cortex des nouveau-nés mâles âgés de 1 jour, dont les mères ont été exposées à 1,5 mg/kg pc/j.

  Par voie cutanée, le BADGE a été appliqué sur la peau de lapin sous pansement occlusif, 6 heures par jour, du 6^ème au 18^ème jour de gestation (0-30-100-300 mg/kg pc/j) [19]. L’incidence des malformations ou des variations n’est pas augmentée chez les fœtus exposés.

  Effets pertubateurs endocriniens

  Alors que son potentiel œstrogénique est difficile à établir, il semble que le BADGE et certains de ses métabolites soient des antagonistes des récepteurs aux androgènes.

  D’après les études disponibles, le BADGE ne se lierait pas aux récepteurs aux œstrogènes (ERs) et sa capacité d’induire un effet œstrogénique est variable (absente ou variant avec la dose). Si un effet œstrogénique existe, il devrait être faible. Plusieurs tests de screening ont été réalisés pour évaluer les potentiels effets perturbateurs endocriniens du BADGE (propriétés œstrogéniques et androgéniques) et donnent des résultats négatifs[16] :

  • in vitro, évaluation de la liaison aux récepteurs œstrogéniques et de l’activité androgénique,
  • in vivo, bio-essai utérotrophique chez la souris (injections sous-cutanées de BADGE, jusqu’à 1 mg/kg pc, 3 j).

  Des tests in vitro ont été réalisés sur un dérivé chloré du BADGE, le BADGE-2HCl : il possède une activité antagoniste androgénique et aucune activité œstrogénique[27]. Le BADGE-2H₂O pourrait quant à lui induire la synthèse de progestérone via l’activation du récepteur nucléaire Nur77 et, par conséquent, une augmentation de la synthèse de certaines enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

  Le potentiel perturbateur endocrinien du BADGE est en cours d’évaluation au niveau de l’ECHA.

• Toxicité sur l’Homme

  Le BADGE est irritant pour la peau et pour les yeux. Il a un fort pouvoir sensibilisant, à l’origine d’eczémas de contact, et plus rarement d’urticaires, de rhinites et d’asthmes d’origine allergique. Les données chez l’homme disponibles à la date d'édition de cette fiche sont absentes ou insuffisantes pour évaluer les effets génotoxiques, cancérogènes, toxiques pour la reproduction ou perturbateurs endocrinien.

  Toxicité aiguë

  Le BADGE est irritant pour la peau et les yeux [2, 5]. L’exposition par inhalation est très faible [28], et il n’y a pas de rapports d’effets irritatifs pour la muqueuse respiratoire.

  Après un contact cutané initial (parfois après un seul contact accidentel, ex : éclaboussure), une sensibilisation cutanée peut apparaître, entraînant le développement d'un eczéma de contact allergique [29].

  Exceptionnellement, on peut observer une urticaire de contact [30].

  Il n’y a pas de données en faveur d’effets systémiques significatifs.

  Toxicité chronique

  L’exposition répétée au BADGE entraîne des dermatites d’irritation et des eczémas de contact allergiques [29, 5, 31, 32]. La forme monomère du BADGE est la plus sensibilisante, le pouvoir de sensibilisation des oligomères est inversement corrélé à leur poids moléculaire.

  Les lésions sont classiquement localisées au niveau des doigts, des espaces interdigitaux, des poignets, des avant-bras, et souvent au niveau du visage, notamment des paupières. Chez le sujet sensibilisé, les lésions peuvent réapparaître après un contact minime et fugace avec l’allergène, et s’aggraver en cas d’expositions répétées [29].

  De rares cas d’asthme et de rhinite allergiques ont été décrits, associés à des manifestations cutanées, caractérisés par des réponses positives aux tests d’inhalation quand ils étaient réalisés [33, 34]. Dans certains cas, le mécanisme immunologique a été mis en évidence par la présence d’IgE spécifiques et de prick-tests positifs [34, 35].

   

  Effet perturbateur endocrinien

  Chez un groupe de 113 travailleurs coréens du sexe masculin, la quantité de BADGE dans le sérum était corrélée aux niveaux d'hormone folliculo-stimulante (FSH), et une relation inverse était observée entre le BADGE.2H₂O et l'estradiol, suggérant que le BADGE pourrait agir comme perturbateur endocrinien. Aucune relation n’était retrouvée pour les taux de testostérone, hormone lutéinisante (LH) et globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG) [36]. À contrario, chez un groupe de 42 travailleurs japonais masculins qui vaporisaient des résines époxy à base de BADGE, les taux plasmatiques de FSH étaient diminués par rapport à un groupe de travailleurs non exposés. Néanmoins, les niveaux de BADGE n’ont pas été dosés et les taux de FSH étaient associés aux taux urinaires de BPA, suggérant ainsi une contamination des travailleurs par le BPA. Les taux plasmatiques de LH et de testostérone n’étaient pas significativement différents de ceux des travailleurs non exposés au BADGE [37].

  Effets génotoxiques

  Les tests cytogénétiques sur les lymphocytes périphériques des travailleurs exposés au BADGE ont produit des résultats controversés. Sur 18 travailleurs exposés à des résines époxy à base de BADGE (de bas et haut poids moléculaire), la fréquence d’aberrations chromosomiques et d’échanges des chromatides sœurs n’était pas significativement différente de celle des travailleurs non exposés [38]. Une autre étude [39] rapporte deux fois plus d’aberrations chromosomiques chez 146 travailleurs exposés aux résines époxy par rapport au groupe contrôle. Néanmoins, l’exposition des travailleurs à d’autres substances (épichlorhydrine, autres éthers glycidyliques…) et l’incertitude sur la nature de l’exposition (précurseurs ou monomère) ne permet pas de conclure sur le potentiel génotoxique du BADGE chez les travailleurs exposés.

  Effets cancérogènes

  Aucune donnée épidémiologique évaluant les effets cancérogènes du BADGE n’est disponible à la date de publication de cette fiche.

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n’est disponible à la date de publication de cette fiche [40].

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal