3-iodo-2-propynylbutylcarbamate (IPBC)

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 11-14]

  Chez l'animal

  Absorption

  L’absorption orale de l’IPBC chez le rat est rapide et quasiment totale (80-90%).  La concentration maximale est atteinte en 2 heures.

  L’absorption cutanée varie quant à elle de 2 à 30%, selon la formulation dans laquelle est incorporé l’IPBC.

  Distribution

  Après administration par voie orale chez le rat, l’IPCBC est largement distribué dans l’organisme, principalement dans le sang, la carcasse, la peau, les reins, le foie et les graisses. Aucune différence n’est notée selon le sexe des animaux.

  Métabolisme

  Après administration par voie orale chez le rat, le métabolisme de l’IPBC est très important : la majeure partie de la substance subit une deshalogénation réductrice pour aboutir à la formation d’un premier métabolite : le PBC (propargyl butylcarbamate). Ce dernier formera ensuite du gaz carbonique (18-24%) à la suite d’une réaction de décarboxylation, et du propargyl-N-acetic acid carbamate (33%) à la suite d’une réaction de déalkylation oxydative.

  D’autres métabolites sont également produits (principalement par glucuronisation) parmi lesquels : le méthyl-N-butylcarbamate (<1%), l’1-hydroxybutamide (<1%) ou encore le propargyl-N-méthylcarbamate (1-3%)

  Aucune différence quant au sexe des animaux ou à la dose employée au cours de l’étude n’a été notée.

  Excrétion

  Après administration par voie orale chez le rat, l’excrétion (quasiment complète au bout de 72 heures)  se fait principalement par voie urinaire sous forme des divers métabolites, principalement le PBC (57-71%), par l’air expiré sous forme de CO2 (18-24%) et dans une moindre mesure via les fèces (4-7%).

  Aucune bioaccumulation n’est observée.

  Chez l'Homme

  Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale [1, 11-14]

  Toxicité aiguë

  L’IPBC  présente une toxicité par voie orale et par inhalation. Il induit des lésions oculaires graves ainsi que des réactions de sensibilisation par voie cutanée.

  L’IPCB présente une toxicité aiguë modérée par voir orale chez le rat : la DL₅₀ est comprises entre 300 et 500 mg/kg pc. Des diarrhées sont observées chez les animaux exposés à 200 mg d’IPCB/ kg pc, ainsi qu’une diminution de la motilité, une piloérection, une pâleur et des difficultés respiratoires chez les femelles uniquement.

  L’IPCB présente une  toxicité aiguë faible par voie cutanée : la DL₅₀ chez le rat est supérieure à 2000 mg/kg pc. Néanmoins, des rougeurs et la formation de croûtes sont observées chez certains animaux jusqu’au treizième jour ; la disparition de l’irritation cutanée au 14^e jour témoigne de la réversibilité de l’effet.

  Chez le rat, par inhalation, la CL₅₀ de l’IPBC est comprise entre 0,67 et 0,88 mg/L (administration sous forme de poussières respirables de 2,4 µm de diamètre médian) et de 0,78 mg/L (administration sous forme d’aérosol de 4,3 µm de diamètre médian).

  Par voie intraveineuse chez le rat, la DL₅₀ est supérieure à 16 mg/kg pc. Aucune variation de l’activité cholinestérasique n’est observée pendant les 5 heures suivant l’administration de la substance (aucun autre effet n’est rapporté).

  Irritation

  Des essais d’irritation cutanée menés chez le lapin n’ont pas montré de signe d’irritation pour la peau (à l’exception d’érythèmes réversibles observés chez 3 lapins).

  Des essais d’irritation oculaire menés chez le lapin ont montré de sévères signes d’irritation et des lésions oculaires (effets sur la cornée, l’iris, et la conjonctive) non réversibles après une période d’observation de 7 jours.

  Sensibilisation

  L’IPBC présente des propriétés sensibilisantes pour la peau dans un test de maximisation réalisé chez le cobaye. 

  Toxicité subchronique, chronique

  Lors d’expositions subaiguës, subchroniques et chroniques par voie orale, le principal organe cible est le foie (chez le rat, la souris et le lapin).

  Lors d’expositions répétées par voie cutanée chez le rat, l’IPBC provoque des irritations cutanées persistantes ainsi que des hyperkératoses.

  Après exposition répétée par inhalation chez le rat, l’IPBC induit des effets graves au niveau du larynx (hyperplasie et nécrose de l’épithélium et du cartilage sous-jacent).

  • Toxicité subaigüe :
    • Toxicité par ingestion :

  Chez le rat, dans une étude de 28 jours par gavage (doses testées : 10, 30 et 100 mg IPBC/ kg pc/j), une augmentation du poids relatif des reins est observée chez les femelles exposées à des doses supérieures ou égales à 30 mg/kg pc/j. Sur cette base, une NOAEL de 10 mg/kg pc/j a été déterminée. D’autres effets (réversibles au cours de l’étude) sont observés : une diminution de l’activité cholinestérasique dans le plasma (chez les femelles exposées à 100 mg/kg pc/j), une augmentation du poids absolu et relatif du foie (chez les mâles exposés à 30 mg/kg pc/j et chez les 2 sexes à 100 mg/kg pc/j).

  Trois études préliminaires ont également été réalisées par voie orale. Une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire sont observés chez les 2 sexes dans ces 3 études. Une augmentation du poids du foie a été observée dans 2 de ces études à des doses supérieures à 125 mg/kg pc/j. Aucun changement histologique n’est associé à cette augmentation dans la première étude sur 28 jours chez le rat et dans la seconde étude sur 8 semaines chez la souris, une pigmentation des hépatocytes et des cellules de Kupffer est observée.

  • Toxicité par inhalation :

  L’exposition de rats par inhalation d’IPBC à des doses comprises entre 4 et 67 mg/m³ (4, 10, 38 et 67 mg/m³) pendant 2 semaines (6 heures par jour, 5 jours par semaine) entraine des difficultés respiratoires, une diminution du poids et  du gain de poids corporel, de la consommation alimentaire, une augmentation du poids absolu et relatif du foie. Une hyperplasie de l’épithélium et de la région ventro-latérale du larynx ainsi qu’une nécrose du cartilage sous-jacent sont observés chez les animaux exposés à 4 et 40 mg/m³. Ces effets laryngés sont également retrouvés dans une seconde étude dans laquelle des rats sont exposés par inhalation à des doses d’IPBC de 1 et 3,8 mg/m³ pendant 5 jours (6 heures par jour).

  • Toxicité subchronique
    • Toxicité par ingestion :

  Chez le rat, dans une étude de 90 jours par gavage (doses testées de 10, 20, 35 et 80 mg/ kg pc/j), une NOAEL de 35 mg/kg pc/j a été établie sur la base de différents effets observés chez les animaux exposés à 80 mg/kg pc/j à savoir : une diminution du poids et du gain de poids corporel chez les mâles, une diminution de la concentration en fer, une augmentation du poids des reins chez les femelles, et du foie chez les 2 sexes.

  Cette augmentation du poids du foie est retrouvée dans une seconde étude de 90 jours (par gavage) chez des rats  femelles exposées à 50 mg/kg pc/j et des rats des 2 sexes à 125 mg/kg pc/j. Cette augmentation s’accompagne d’une hypertrophie des hépatocytes. Une NOAEL de 20 mg/kg pc/j a été caractérisée sur la base de ces effets.

  Chez le lapin, dans une étude de 90 jours (exposition via l’alimentation à des doses de 13, 75 et 150 mg/ kg pc/ j), une augmentation du poids du foie est notée chez les femelles exposées à 75 mg/kg pc/j, ainsi qu’une hypertrophie des hépatocytes et une pigmentation du foie. A ces effets s’ajoutent une augmentation de l’activité des gamma-glutamyl-transférases chez les femelles ainsi qu’une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire dans les 2 sexes à la dose de 150 mg/kg pc/j. Sur la base de ces effets, une NOAEL de 13 mg/kg pc/j a été assignée.

  • Toxicité par voie cutanée :

  Après exposition cutanée d’IPBC chez le rat pendant 13 semaines (à des doses de 50, 200 et 500 mg/kg pc/j), aucun effet systémique n’est observé. Cependant, des irritations cutanées persistantes au-delà des 13 semaines de traitement sont observées à la plus haute dose (500 mg/kg pc/j), ainsi que de sévères hyperkératoses et ulcérations. Sur cette base une NOAEL pour la toxicité systémique de 500 mg/ kg pc/ j a été fixé et une NOAEL basée sur les effets locaux de 50 mg/ kg pc/j.

  Les mêmes résultats sont observés chez le lapin exposés pendant 13 semaines à 2 mL d’IPBC/kg pc/j.

  • Toxicité par inhalation :

  Après exposition par inhalation (à des doses de 0,3 ; 0,23 ; 1,16 et 6,7 mg/m³) chez le rat pendant 90 jours (6 heures par jour, 5 jours par semaine), des effets sont observés uniquement à la plus forte dose à savoir : une diminution de l’activité cholinestérasique dans les globules rouges des femelles après 2 semaines de traitement, réversible à la fin de l’étude. Une diminution de l’activité cholinestérasique dans le plasma et dans le cerveau est également notée dans les 2 sexes. Des effets histologiques au niveau du larynx (hyperplasie de l’épithélium dans la région ventro-latérale, nécrose du cartilage sous-jacent) sont notés chez l’ensemble des animaux. Sur cette base une NOAEL de 1,16 mg/m³ a été fixée.

  • Toxicité chronique

  La toxicité chronique de l’IPBC a été évaluée après administration d’IPBC dans l’alimentation chez le rat pendant 2 ans (doses testées : 20, 40, 80 mg/kg pc/j) et chez la souris pendant 1 an (doses testées : 20, 50, 150 mg/ kg pc/ j).

  Dans les 2 espèces, une diminution du poids et du gain de poids corporel est observée.

  Chez le rat, une inflammation et une hyperplasie du pré-estomac sont observées à 40 et 80 mg/kg pc/j  ainsi que des dégénérescences lobulaires au niveau de la glande salivaire dans les 2 sexes associées chez les mâles à 80 mg/kg pc/j à un accroissement de la fréquence des fibroadénomes de la glande salivaire. Une augmentation du poids du foie est notée chez les femelles exposées à 40 et 80 mg/kg pc/j, ainsi que chez les mâles exposés à 80 mg/kg pc/j. Une augmentation de l’incidence d’agrégat de cellules spumeuses au niveau des poumons est observé chez les mâles à 40 et 80 mg/ kg pc/j. Sur la base des différents effets observé, une NOAEL de 20 mg/ kg pc/j a été fixée.

  Chez la souris, une hypertrophie de la thyroïde, ainsi que des pneumonies sont observées chez les mâles exposés à 150 mg/kg pc/j. Des agrégats de cellules vacuolisées folliculaires de la thyroïde, ainsi qu’une hypertrophie de ces dernières sont observés chez tous des animaux, à toutes les doses testées. 

  Effets génotoxiques

  Au regard des tests réalisés in vitro et in vivo, l’IPBC ne présente pas de potentiel génotoxique. 

  • In vitro

  Des résultats négatifs sont obtenus avec et sans activation métabolique dans deux tests de mutation génique sur bactéries (Salmonella typhimurium) et dans un test de mutation génique HPRT sur cellules de hamsters chinois  (cellules V79).

  Dans un test d’aberrations chromosomiques sur cellules de hamsters chinois (cellules V79), des résultats équivoques (activité clastogène à des doses cytotoxiques comprises entre 6 et 15 µg/mL) en absence d’activateur métabolique sont observés.

  • In vivo

  Les deux tests du micronoyau se sont révélés négatifs : un premier réalisé sur cellules de moelle osseuse de souris ICR exposées à des doses allant jusqu’à 110 mg/kg pc en intra-péritonéal, et, un second réalisé chez des souris CD-1 (cellules non précisées) exposées à des doses allant jusqu’à 2000 mg/kg pc par gavage. Deux essais de synthèse non programmée de l’ADN (UDS) réalisés sur hépatocytes de rats sont également négatifs.

  Effets cancérogènes

  L’IPBC n’est pas cancérogène ni chez le rat ni chez la souris.

  L’administration d’IPBC via l’alimentation  pendant 2 ans n’entraine pas d’effet cancérogène chez le rat SD (dose maximale testée : 80 mg/kg pc/j).

  L’administration d’IPBC via l’alimentation  pendant 78 semaines  n’entraîne pas d’effet cancérogène chez la souris CD1 (dose maximale testée : 150 mg/kg pc/j). Une augmentation non significative des adénomes hépatiques a été observée à la plus forte dose chez les mâles. L’incidence étant proche de celle observée chez les contrôles historiques, l’effet n’a pas été jugé pertinent. 

  Effets sur la reproduction

  L’IPBC n’entraîne pas de modification des paramètres de la reproduction chez le rat en l’absence de toxicité maternelle. Il n’est tératogène chez le rat, le lapin et la souris. 

  Fertilité

  Une étude de toxicité sur 2 générations a été réalisée chez le rat par gavage (à des doses de 10, 30 et 100 mg/ kg pc/j pour la première génération F1 et de 10 et 30 mg/ kg pc/j pour la seconde génération F2).

  A la génération F0, les paramètres de la reproduction tels que les indices de fertilité et d’accouplement n’ont été affectés qu’à la dose de 100 mg/kg pc/j, dose provoquant une toxicité (diminution du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire, salivation). A cette dose, une diminution des  indices de survie et de viabilité est observée à la génération  F1.

  Les petits de la génération F1 présentent une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire. A noter, qu’une augmentation de l’incidence des phénomènes de non nourrissage des petits (animaux sans lait retrouvé dans l’estomac) et de cannibalisme est observée aux deux plus fortes doses.

  Sur cette base, une NOAEL parentale et développementale de 10 mg/kg pc/j a été fixée, ainsi qu’une NOAEL fertilité de 30 mg/kg pc/j.

  Développement

  Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée par gavage (à des doses de 10, 20 et 40 mg/kg pc/j) chez le lapin du 7^e au 19^e jour de gestation, aucun effet tératogène n’a été observé. La NOAEL développementale est de 40 mg/kg pc/j (plus haute dose testée), et la NOAEL maternelle de 10 mg/kg pc/j, basée sur une diminution de la consommation alimentaire et du poids corporel.

  Une seconde étude de toxicité sur le développement a été réalisée chez le rat exposé par gavage  du 6e au 15e jour de gestation à des doses de 25, 75 et 250 mg/kg pc/j. Des anomalies squelettiques chez les fœtus (augmentation de l’incidence des côtes déformées et retard d’ossification) ainsi qu’une baisse de poids des fœtus de sexe féminin sont observées, uniquement à la dose de 250 mg/kg pc/j toxique pour les femelles gestantes. Une toxicité maternelle est notée  dès la dose de 75 mg/kg pc/j (diminution du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire, augmentation du poids du foie). Sur cette base, une NOAEL développementale de 75 mg/ kg pc/j a été établie, ainsi qu’une NOAEL maternelle de 25 mg/kg pc/j.

  Aucun effet tératogène n’a été relevé dans 3 autres études sur le développement : une étude réalisée chez le lapin (exposé du 6^e au 19^e jour de gestation à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg pc/j), une seconde étude réalisée chez le rat (exposé du 6^e au 15^e jour de gestation à des doses allant jusqu’à 125 mg/ kg), et une étude réalisée chez la souris (exposée du 6^e au 15^e jour de gestation à des doses allant jusqu’à 125 mg/ kg). Une toxicité maternelle a néanmoins été observée aux plus fortes doses testées dans les 2 premières études (diminution du gain de poids corporel, mortalité et nombre d’avortements plus important).

  Neurotoxicité

  L’IPBC n’est pas neurotoxique par voie orale chez le rat.

  Les effets neurotoxiques de l’IPBC ont été étudiés chez le rat dans une étude de neurotoxicité aigüe, ainsi que dans une étude de neurotoxicité de 90 jours.

  Dans l’étude par administration unique d’IPBC par gavage, avec une période d’observation de 14 jours chez le rat (doses testées : 100, 300 et 1000 mg/kg pc), aucun effet neurotoxique n'est observé. Une NOAEL de 100 mg/kg pc pour la toxicité systémique, sur la base d'une diminution du gain de poids corporel.

  Dans l’étude de 90 jours chez le rat, exposé via l’alimentation  à des doses de 10, 50 et 120 mg/kg pc/j, aucun effet neurotoxique n’a été décelé hormis une diminution réversible de l’activité cholinestérasique dans le plasma chez les femelles exposées à 50 et 120 mg/kg pc/j. Par conséquent une NOAEL pour la neurotoxicité a été fixée à 120 mg/ kg pc/j. Une NOAEL pour la toxicité systémique de 10 mg/kg pc/j a été fixée sur la base d’une diminution du poids et du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire.

• Toxicité sur l’Homme

  Les effets des expositions aux produits à base d’IPBC sont de faible gravité. Les données humaines disponibles sont peu nombreuses ; elles témoignent du potentiel sensibilisant et irritant faible à modéré de l’IPBC.

  Toxicité aiguë

  Irritation cutanée [14] :

  Le potentiel irritant de l’IPBC a été étudié au travers de tests épicutanées (patchs tests) réalisés avec différentes formulations cosmétiques, avec des résultats le plus souvent négatifs.

  • Dans une étude chez 111 sujets, quelques irritations légères à modérées sans œdème, réversibles en 72 heures, sont observées à la suite d’une application de nettoyant pour visage au niveau de l’avant-bras pendant 24 h en condition occlusive (0,2 mL de produit contenant 0.0125% d’IPBC) ;
  • Dans une étude chez 26 sujets, exposés pendant 5 jours à de la crème solaire contenant 0,0125% d’IPBC en condition occlusive, aucun signe d’irritation cutanée n’est observé ;
  • Dans une étude chez 101 sujets exposés à différentes formulations cosmétiques (0,2 mL de produit contenant de 0,005 à 0.0125% d’IPBC) pendant 21 jours en condition occlusive,  seuls 2 cas d’érythème cutané, pour l’un associé à des papules sont notés.

  Sensibilisation cutanée :

  Plusieurs rapports de cas  font état d’effets à type de dermatites:

  • soit d’origine professionnelle : dermatite au niveau des mains chez un sujet effectuant de l’assemblage de fenêtres en pin prétraité avec un produit contenant 0,2% d’IPBC[14] ; dermatite palmaire persistante chez une professionnelle de santé utilisant régulièrement du gel hydro alcoolique (concentration en IPBC non rapportée) pour se désinfecter les mains [15] ; dermatite aéroportée récidivante (mains, nuque, cou, visage et cuir chevelu) chez une femme de 34 ans travaillant dans une usine de peinture utilisant des peinture pour bois contenant 4 à 5% d’IPBC comme biocide [16];
  • soit d’origine non professionnelle : lors de l’utilisation de lingettes contenant de l’IPBC (concentration non rapportée), dermatite au niveau palmaire et périanal chez un homme et  dermatite du visage avec prurit et  gonflement périorbitaire réversible chez une femme [14, 17];

  Plusieurs  études  font état du potentiel de sensibilisation cutanée de l’IPBC, avec des résultats positifs aux patchs tests de l’ordre de 0,1 à 0,6% des sujets testés (concentrations d’IPBC le plus souvent d’environ 0,1%) :

  • Une  étude rétrospective effectuée sur 9755 individus entre 2000 et 2011 (patchs tests avec de 0.1 à 0.2% d’IPBC dans de la vaseline pendant 48 heures), retrouve une réponse positive chez 54 individus (soit dans 0.55% des cas) [18],
  • Une effectuée sur 8362 sujets (patchs tests avec 0.1% d’IPBC dans de la vaseline) retrouve une réponse positive chez 22 sujets (soit 0.26% des individus testés) ;
  • Une  autre  effectuée sur 5427 sujets (patchs tests avec 0.55% d’IPBC dans de la vaseline) retrouve une réponse positive chez 30 sujets (soit 0.055% des individus testés) [15];
  • Et une effectuée sur 312 sujets (patchs tests avec de 0.01 à 0.1% d’IPBC dans de la vaseline) retrouve 3 réponses positives (soit 1% des individus testés) [11];

  Dans une étude chez 4883 individus ayant  été exposés à de l’IPBC (patchs tests, 0.1% dans de la vaseline), 15 d’entre eux (soit 0.3% des sujets) ont développé une réaction allergique à cette substance [11];

  Des patchs tests avec différents fluides métallurgiques (contenant entre 0.5 et 2.5% d’IPBC), effectués sur 23 ouvriers métallurgistes ont donné des réactions positives chez 5 d’entre eux (soit 21% des sujets) [11];

  Par contre, des résultats négatifs ont été observés dans deux tests HRIPT (Human Repeated Insult Patch Test) [14]. Le premier test a été réalisé sur 170 volontaires, exposés à 1 à 3% d’IPBC dans de l’huile de maïs pendant la phase d’induction (9 applications), suivie d’une phase de challenge où la concentration d'IPBC a été abaissée à 0,5-1%. Le second test a été réalisé sur 32 volontaires exposés en condition occlusive à 0.2 ml de produit cosmétique (crème ou lotion) contenant de 0.01 à 0.125% d’IPBC pendant la phase d’induction (9 applications) suivie d’une phase de challenge réalisée 6 semaines après la dernière application.

  Autre : L’IBPC n’entraine ni réaction de sensibilisation croisée avec des formulations cosmétiques contenant 0.1% d’IPBC, ni photoallergie ou  phototoxicité avec des formulations cosmétiques contenant de 0.01% à 0,125 % d’IPBC. Il n’est pas comédogène [14].

  Toxicité chronique

  Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.

  Effets génotoxiques

  Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.

  Effets cancérogènes

  Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal