Pathologie - Toxicologie
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Toxicocinétique - Métabolisme [11, 12]
Chez le rat, le chlorméquat est bien absorbé par voie orale, il est largement distribué dans l'organisme. Son élimination est biphasique essentiellement urinaire majoritairement sous forme non métabolisée. Il n’existe pas de donnée chez l’homme.
Chez l'animal
Absorption
Après une administration unique par voie orale aux doses de 0,5 mg/kg pc ou 30 mg/kg pc chez le rat, le chlorméquat est rapidement et largement absorbé. Des résultats similaires sont observés après une administration répétée (14 jours) à la dose de 0,5 mg/kg pc/jour. Après 48h, plus de 80% de la dose administrée sont retrouvées dans les urines. La concentration plasmatique maximale est atteinte deux heures après administration (Tmax).
Une étude in vivo montre une pénétration percutanée du chlorméquat atteignant 4% chez le rat suite à l’administration d’une formulation aqueuse à des doses nominales variant de 0,1 à 7,5 mg/cm2.
Distribution
Le chlorméquat est largement distribué dans l’organisme, principalement dans les organes d’élimination et de biotransformation (tractus digestif, reins et foie). Les taux de résidus retrouvés dans les organes sont équivalents dans les deux sexes, à l’exception des résidus retrouvés dans les reins (jusqu’à sept fois supérieurs chez le mâle suite à une administration répétée par voie orale). Le chlorméquat ne présente pas de potentiel d’accumulation. Dans les deux sexes, 168 heures après administration, la radioactivité résiduelle dans la carcasse et les organes représente moins de 0,3% de la radioactivité administrée.
Métabolisme
Chez le rat, après administration orale, le métabolisme du chlorméquat est limité. Dans les urines, la molécule parent représente plus de 90% de la radioactivité administrée. Le chlorure de choline est l’unique métabolite identifié, mesuré jusqu’à 3% de la dose administrée dans les urines. Aucune différence dans le métabolisme n’a été observée entre les deux sexes ou en fonction de la dose administrée.
Excrétion
L’élimination est de type biphasique. Après administration unique par voie orale chez le rat (doses testées : 0,5 et 30 mg/kg pc), le chlorméquat est rapidement excrété durant les premières 24 heures, principalement par les urines (76-94%). Des résultats similaires sont observés après une administration répétée de 14 jours à la dose de 0.5 mg/kg pc/jour (86%). L’excrétion fécale et biliaire joue un rôle mineur dans l’élimination (moins de 5% de la dose administrée).
Chez l'Homme
Il n’y a pas de donnée chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
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Mode d'actions
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Toxicité expérimentale
Toxicité aiguë [11, 12]
Le chlorméquat induit une toxicité par ingestion chez le rat, la souris et le lapin et par contact avec la peau chez le rat et le lapin. Il n’est pas irritant par contact cutané ou oculaire et n’est pas un sensibilisant cutané.
La toxicité aiguë par voie orale du chlorméquat a été étudiée dans huit études différentes. La DL50 la plus basse obtenue est de 520 mg/kg pc chez le rat, et de 544 mg/kg pc chez la souris. Des signes cliniques incluant léthargie, ataxie et tremblements sont rapportés chez le rat et la souris.
A noter qu’une étude de toxicité aigüe par voie orale réalisée chez le lapin, conclut à une DL50 de 115 mg/kg pc.
La toxicité aiguë par inhalation du chlorméquat a été étudiée chez le rat dans trois études différentes (exposition corps entier dans deux études et tête seule dans la troisième). Le chlorméquat sous forme d’aérosol présente une faible toxicité par inhalation sur la base de ces études. La CL50 du chlorméquat sous forme d’aérosol est supérieure à 5.2 mg/L/4 heures. Quelques signes cliniques ont été rapportés (salivation, larmoiement, chromodacryorrhée, écoulement nasal) mais aucun décès n’a été observé.
La toxicité aiguë par voie cutanée du chlorméquat a été évaluée chez le rat (trois études) et le lapin (deux études). Chez le rat, le chlorméquat présente une faible toxicité par voie cutanée. La DL50 est supérieure à 4000 mg/kg pc dans cette espèce. Des signes cliniques incluant une démarche chancelante, des mouvements spastiques, un écoulement nasal sont rapportés chez le rat. En revanche chez le lapin, le chlorméquat présente une toxicité modérée. La DL50 la plus basse obtenue dans cette espèce est de 964 mg/kg pc (mâles). Des signes cliniques incluant léthargie, ataxie, anorexie et un écoulement nasal sont rapportés chez le lapin.
Irritation
Trois essais d'irritation cutanée réalisés chez le lapin, montrent que le chlorméquat n’est pas irritant pour la peau.
L’irritation oculaire a été testée chez le lapin dans cinq études différentes. Celles-ci ont montré que le chlorméquat ne présente pas de potentiel irritant pour les yeux.
Sensibilisation
Le chlorméquat ne présente pas de potentiel sensibilisant cutané dans trois tests de sensibilisation cutanée réalisés chez le cobaye.
Toxicité subchronique, chronique [11, 12]
Lors d’expositions sub-chroniques et chroniques du rat et du chien au chlorméquat par voie orale, seul le système nerveux a été identifié comme organe cible. En revanche, aucun organe cible n’a été identifié chez la souris.
Le chlorméquat présente une faible toxicité locale sans signe systémique lors d’expositions répétées par voie cutanée chez le lapin. Aucune étude de toxicité par inhalation à doses répétées n’est disponible avec le chlorméquat.
Des effets sur le système immunitaire ont été rapportés dans la littérature chez la souris suite à une exposition au chlorméquat.
Toxicité par ingestion
La toxicité sub-chronique du chlorméquat a été évaluée chez le rat dans sept études de toxicité à doses répétées par voie orale via l’alimentation : trois études ont été réalisées sur une période de 28 jours (doses testées : 8,3 (mâles)/8.8 (femelles) à 1210 (mâles)/1235 (femelles) mg/kg pc/jour), une étude sur une période de 59 jours (doses testées : 423 (mâles)/495 (femelles) à 1067 (mâles)/1200 (femelles) mg/kg pc/jour), et trois études sur une période de 90 jours (doses testées : 6 (mâles)/7.9 (femelles) à 900 mg/kg pc/jour (mâles et femelles)).
La toxicité chronique du chlorméquat a été évaluée dans trois études chez le rat via l’alimentation (doses testées : 12 (mâles)/13 (femelles) à 150 (mâles)/173 (femelles) mg/kg pc/jour).
La toxicité sub-chronique du chlorméquat a été évaluée chez la souris dans deux études de toxicité à doses répétées par voie orale via l’alimentation : une étude a été réalisée sur une période de 28 jours (doses testées : 148 (mâles)/223(femelles) à 885 (mâles)/1190 (femelles) mg/kg pc/jour), et une étude sur une période de 90 jours (doses testées : 120 (mâles)/150 (femelles) à 1070 (mâles)/1400 (femelles) mg/kg pc/jour).
La toxicité chronique du chlorméquat a été évaluée dans trois études chez la souris via l’alimentation (doses testées : 20 (mâles)/22 (femelles) à 300 (mâles)/390 (femelles) mg/kg pc/jour).
La toxicité sub-chronique du chlorméquat a été évaluée chez le chien dans cinq études de toxicité à doses répétées par voie orale via l’alimentation : une étude a été réalisée sur une période de 21 jours (doses testées : 3,9 à 34 mg/kg pc/jour), deux études sur une période de 28 jours (doses testées : 9 à 42 mg/kg pc/jour), une étude sur une période de 90 jours (doses testées : 2,5 à 62,5 mg/kg pc/jour), et une étude sur une période de 12 mois (doses testées : 4 à 26 mg/kg pc/jour).
Chez le rat, les effets observés à la dose minimale présentant des effets néfastes dans les études sub-chroniques et chroniques, sont une réduction du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire. Il convient de noter qu’à la dose de 189 mg/kg pc/jour, une diminution de l’activité de l’acétylcholinestérase cérébrale est observée chez les mâles dans l’une des études de 90 jours.
La dose sans effet néfaste observé est fixée à 150 mg/kg pc/jour dans les études sub-chroniques sur la base d’une diminution du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire dans les deux sexes.
Une diminution du gain de poids corporel est observée dans l’ensemble des études chroniques dès 55 mg/kg pc/jour. La dose sans effet néfaste observé a été fixée à 14 mg/kg pc/jour sur la base de cet effet sur les femelles.
Chez la souris, tant dans les études sub-chroniques que chroniques, aucun effet adverse n’a été observé jusqu’aux plus fortes doses testées. La dose sans effet néfaste observé est fixée à la dose maximale testée de 1070 mg/kg pc/jour dans les études sub-chroniques et à la dose maximale testée de 336 mg/kg pc/jour dans les études chroniques.
Chez le chien, la dose sans effet néfaste observé a été fixée dans l’étude de 21 jours à 12 mg/kg pc/jour, sur la base d’une réduction du gain de poids corporel chez les mâles. Considérant les deux études sur 28 jours, la dose sans effet néfaste observé est fixée à 9 mg/kg pc/jour sur la base d’un effet sur le système nerveux (salivation). Cet effet est accompagné d’autres signes neurologiques suite à une période d’exposition plus longue. Dans l’étude de 90 jours, la dose sans effet néfaste observé est fixée à la dose de 7,5 mg/kg pc/jour (effets observés : salivation, incoordination motrice, diminution de la réponse réflexe, parésie postérieure). Dans l’étude sur 12 mois, la dose sans effet néfaste observé a été fixée à 4 mg/kg pc/jour (effets observés : salivation, diarrhée).
Toxicité par voie cutanée
Dans une étude de 21 jours par voie cutanée chez le lapin, les doses testées de 50 et 150 mg/kg pc/jour induisent des effets transitoires d’irritation locale mais pas d’effet systémique. La dose sans effet néfaste systémique observé est fixée à 150 mg/kg pc/jour.
Toxicité par inhalation
Aucune étude de toxicité par inhalation à doses répétées n’est disponible avec le chlorméquat.
Immunotoxicité :
Dans une étude explorant le potentiel immunotoxique du chlorméquat lors d’exposition subchronique pendant 28 jours par voie orale via l’alimentation chez la souris (dose testée : 40 mg/kg pc/jour), une diminution de la viabilité des lymphocytes est observée chez les souris de moins d’un an, ainsi qu’une diminution du nombre de globules blancs circulants et une diminution du nombre de cellules spléniques formant des plages de lyse (« plaque forming cells ») chez les souris âgées (2 ans) comme chez les plus jeunes (moins d’un an). Le mécanisme d’action du chlorméquat sur les cellules du système immunitaire des mammifères n’est pas connu à ce jour [13].
Effets génotoxiques [11, 12]
Au regard des tests réalisés in vitro et in vivo, le chlorméquat ne présente pas de potentiel génotoxique.
Effets cancérogènes [11, 12]
Le chlorméquat n’est cancérogène ni chez le rat ni chez la souris.
L’administration dans l’alimentation de chlorméquat pendant 18 à 27 mois chez le rat (trois études) et chez la souris (deux études) n’entraîne pas d’effet cancérogène (dose maximale testée 150 mg/kg pc/jour (mâles et femelles chez le rat) et 323 (mâles)/352 (femelles) mg/kg pc/jour chez la souris).
Effets sur la reproduction [11, 12]
Le chlorméquat entraîne une diminution de la fertilité et de la taille des portées dans une étude sur deux générations chez le rat en présence d’une toxicité générale maternelle modérée. Dans des études d’exploration des effets du chlorméquat sur la fertilité chez la souris, plusieurs paramètres relatifs à la fertilité sont perturbés chez les mâles et les femelles.
Dans les études de toxicité pour le développement par voie orale, aucun effet tératogène n’est observé chez le rat et le lapin. Chez le lapin, à la dose la plus forte, le chlorméquat provoque des effets embryotoxiques en présence d’une toxicité générale maternelle modérée.
Fertilité
Trois études de toxicité sur 2 générations ont été réalisées chez le rat par administration via l’alimentation de chlorméquat (doses testées : 0,7 à 241 mg/kg pc/jour). La dose sans effet néfaste pour la fertilité est fixée à 74 mg/kg pc/jour, sur la base d’une diminution de l’index de fertilité et de la taille des portées observée dans l’une des études uniquement. La dose sans effet néfaste observé est de 75 mg/kg pc/jour chez les parents, sur la base de signes cliniques évocateurs d’un effet sur le système nerveux (tremblements, hypersensibilité) pendant la lactation, d’une diminution du gain de poids corporel et d’une légère anémie, rapportés dans une deuxième étude. La dose sans effet néfaste observé pour la descendance est de 41 mg/kg pc/jour sur la base d’une diminution du gain de poids corporel pendant la lactation (retrouvé dans deux des trois études) ainsi que d’une dystrophie musculaire focale chez les petits (dans la troisième étude).
Une étude de toxicité à dose répétée de quatre mois a été réalisée chez le verrat par administration via l’alimentation de chlorméquat (doses testées : 1 à 60 mg/kg pc). La dose sans effet néfaste observé est fixée à 1 mg/kg pc/jour, sur la base de signes cliniques pour la plupart neurologiques (salivation, tremblements musculaires, faiblesse des membres postérieurs, gonflement des paupières). Aucun effet adverse n’a été observé sur les paramètres de la fertilité examinés (analyse macroscopique et microscopique des éjaculats et des testicules).
La maturation du sperme dans l’épididyme ainsi que sa capacité fonctionnelle résultante (taux de fertilisation in vitro des spermatozoïdes et fragmentation des embryons) sont affectées dans une étude étudiant les paramètres de fertilité à partir des épididymes et testicules prélevés chez des souris mâles exposées par voie orale (via l’alimentation ou la consommation d’eau) à 0,2 mg/kg de chlorméquat sur deux générations.
Il a également été observé une diminution des récepteurs LH dans les ovaires ainsi qu’une progestéronémie diminuée dans une étude évaluant l’influence de l’administration par voie orale via l’alimentation de 0,2 mg/kg de chlorméquat sur la fertilité de souris femelles sur deux générations. Cependant, dans cette même étude, aucun changement n’a été observé dans l’expression phénotypique de la fertilité (développement sexuel, fertilité prénatale et postnatale).
Développement
La toxicité pour le développement prénatal du chlorméquat par voie orale a été évaluée dans une étude chez le rat (doses testées : 25 à 225 mg/kg pc/jour par gavage du 6ème au 15ème jour de gestation), et dans deux études chez le lapin dont une seule a été considérée exploitable (doses testées : 10 à 40 mg/kg pc/jour par gavage du 6ème au 18ème jour de gestation).
Chez le rat, des signes cliniques évocateurs d’effets sur le système nerveux (décubitus ventral, tachypnée, respiration profonde, posture anormale, tremblements) et une diminution du gain de poids corporel sont observés chez les mères à 225 mg/kg pc/jour. Aucun effet adverse n’a été rapporté dans la descendance. La dose sans effet néfaste observé chez le rat est de 75 mg/kg pc/jour pour les mères et de 225 mg/kg pc/jour pour le développement.
Chez le lapin, des signes cliniques évocateurs d’effets sur le système nerveux (décubitus ventral et latéral, tremblement, tachypnée, salivation et rhinorrhée) et une diminution du poids corporel sont observés chez les mères à la plus forte dose testée. A 40 mg/kg pc/jour, le chlorméquat provoque des pertes post-implantatoires. La dose sans effet néfaste observé chez le lapin est de 20 mg/kg pc/jour pour les mères et 20 mg/kg pc/jour pour le développement.
Neurotoxicité [11, 12]
Le chlorméquat n’induit pas d’effet neurotoxique différé après exposition aiguë de la poule par voie orale à des doses induisant une forte toxicité générale.
Les résultats de plusieurs études mécanistiques réalisées in vitro indiquent une légère action agoniste du chlorméquat sur les récepteurs muscariniques et nicotiniques. Une étude pharmacologique réalisée in vivo démontre une action inhibitrice du chlorméquat sur les jonctions neuromusculaires, une action de type muscarine-like sur le système nerveux parasympathique et un effet stimulateur du système nerveux autonome dans son ensemble.
Dans une étude de neurotoxicité différée aiguë par gavage chez la poule (dose testée : 0 - 2268 mg/kg pc chlorméquat), des signes cliniques tels que diarrhée, tremblements, salivation, cyanose de la crête et faiblesse sont rapportés jusqu’au second jour après administration. Aucun signe d’ataxie locomotrice ou de changement neuro-histopathologique n’a été observé. Le chlorméquat ne provoque pas de neurotoxicité retardée chez la poule.
Trois études ont été menées avec le chlorméquat chez diverses espèces afin d’en déterminer les effets neurotoxiques.
Dans une première étude, plusieurs paramètres ont été étudiés après administration intraveineuse unique de chlorméquat : les modifications comportementales chez la souris (doses testées : 3,2 à 7,4 mg/kg pc), l’effet sur la coordination locomotrice chez la souris (doses testées : 3,2 à 7,4 mg/kg pc), les effets sur le système nerveux autonome chez le chat (doses testées : 0,1 à 3 mg/kg pc), l’effet sur la motilité intestinale chez la souris (doses testées : 3,2 à 7,4 mg/kg pc), l’effet sur les jonctions neuromusculaires chez le lapin (doses testées : 0.1 à 3 mg/kg pc), l’effet sur le temps de coagulation sanguine chez le rat (concentrations sanguines après mélange : 0,1 à 0,3 mg/kg pc de chlorméquat), et les effets sur le système respiratoire et cardiovasculaire chez le chien (doses testées : 1 à 3000 µg/kg pc). Les résultats de cette étude suggèrent une action inhibitrice du chlorméquat sur les jonctions neuromusculaires, une action de type muscarine-like sur le système nerveux parasympathique ainsi qu’un effet stimulateur du système nerveux autonome dans son ensemble.
Dans une seconde étude, le potentiel d’affinité aux récepteurs muscariniques a été étudié in vitro. Les résultats de cette étude démontrent une légère action agoniste du chlorméquat sur les récepteurs muscariniques dans une gamme de concentration micromolaire (µM). L’affinité du chlorméquat est environ cinq fois inférieure à celle de l’atropine (composé de référence).
Dans une troisième étude, le potentiel d’affinité aux récepteurs nicotiniques à acétylcholine a été étudié in vitro. Les résultats de cette étude démontrent une action agoniste partielle du chlorméquat sur les récepteurs nicotiniques dans une gamme de concentration allant de 10 à 1000 µM. L’affinité du chlorméquat est estimée à environ 1% de celle de l’acétylcholine (substance de référence).
Effets pertubateurs endocriniens [13-17]
Aucun effet de perturbation endocrinienne avéré n’a été rapporté dans la littérature pour le chlorméquat.
Dans une étude évaluant les effets in vitro de plusieurs substances actives phytopharmaceutiques sur les récepteurs œstrogéniques (ER), androgéniques (AR) ainsi que sur l’activité enzymatique de l’aromatase, aucun effet significatif n’a été observé pour le chlorméquat [4].
Dans une étude évaluant les effets in vitro de plusieurs substances actives phytopharmaceutiques sur le récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR), ainsi que sur la fonction de l’hormone thyroïdienne (TH), le chlorméquat n’a montré aucun effet significatif sur la fonction de l’hormone thyroïdienne mais a montré un effet agoniste sur le récepteur AhR ainsi qu’un effet de potentialisation du TCDD (2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine) sur le récepteur AhR sans effet dose-réponse évidente (cellules murines utilisées) [5]. Les résultats de cette étude sont en contradiction avec une précédente étude dans laquelle le chlorméquat ne montrait aucun effet sur le récepteur AhR en absence de TCDD mais montrait un effet antagoniste fort en présence de TCDD avec une réponse globalement dose-dépendante (cellules humaines utilisées)[6]. Il a été suggéré que les différences de réponse observées sur le récepteur AhR ont pu être influencées par un certain nombre de variables entre les deux études (lignées cellulaires utilisées, niveau d’expression du translocateur nucléaire du récepteur aux hydrocarbures aromatiques et autres cofacteurs de transcription spécifiques cellulaires).
Dans le cadre d’une étude d’impact menée en 2003 par le CRD (Chemicals Regulation Directorate) devant permettre, sur la base des données toxicologiques disponibles sur mammifères, d’identifier les substances actives considérées perturbateurs endocriniens (PE) et de les catégoriser, le chlorméquat est cité comme substance non considérée comme PE en l’état actuel des connaissances [7].
Un rapport décrivant la procédure d’identification des PE sur la base d’une méthodologie proposée par le JRC (Joint Research Center) a été publié par la Commission Européenne en 2016. Dans cette étude, le chlorméquat n’est pas classé comme un PE quel que soit l’option considérée, en l’état actuel des connaissances [8].
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Toxicité sur l’Homme [18, 19]
Les données publiées concernent les effets rapportés chez l’homme lors de l’exposition aux préparations commerciales. La présence de co-formulants dans les préparations est susceptible de modifier sensiblement le profil toxicologique observé chez l’animal à partir des études effectuées sur la substance active seule
Les données publiées concernent les effets rapportés chez l’homme lors de l’exposition aux préparations commerciales. La présence de co-formulants dans les préparations est susceptible de modifier sensiblement le profil toxicologique observé chez l’animal à partir des études effectuées sur la substance active seule
Toxicité aiguë
Exposition par inhalation
L’inhalation de brouillard de pulvérisation peut entraîner une irritation des voies aériennes supérieures se manifestant par une rhinite/rhinorrhée, des douleurs oro-pharyngées. La survenue d’une crise d’asthme a été décrite chez 2 sujets dont les antécédents ne sont pas connus et co-exposés à d’autres produits phytopharmaceutiques.
Exposition par contact cutané ou oculaire
L’exposition par voie cutanée peut provoquer des réactions d’irritation à type d’érythème et/ou de rash plus ou moins sévères parfois accompagnées de prurit et d’œdème local.
Un érythème conjonctival a été rapporté après exposition au brouillard de pulvérisation.
En plus des réactions locales, des signes témoins d’une exposition systémique ont été décrits, de fréquence de survenue moindre; ils sont à type d’asthénie, vertiges, hypersudation, nausées, diarrhée, douleurs digestives, sécheresse buccale, perte de connaissance brève. La responsabilité du chlorméquat seul peut être mise en doute car les circonstances de l’exposition n’étaient pas connues avec précision (co-exposition à d’autres produits phytopharmaceutiques en particulier).
Exposition par ingestion
Les signes précoces de l’intoxication aiguë par ingestion sont une irritation des muqueuses buccales, une salivation excessive, des vomissements et une hypersudation. Surviennent ensuite un myosis, une bradycardie, des troubles du rythme ventriculaire, des convulsions et un œdème pulmonaire. Le chlorméquat n’inhibe pas les cholinestérases sanguines et cérébrales.
Toxicité chronique
Aucune donnée n’est disponible à la date de publication de cette fiche toxicologique
Effets génotoxiques
Aucune donnée n’est disponible à la date de publication de cette fiche toxicologique
Effets cancérogènes
Aucune donnée n’est disponible à la date de publication de cette fiche toxicologique
Effets sur la reproduction
Aucune donnée n’est disponible à la date de publication de cette fiche toxicologique
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Interférences métaboliques
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Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal