Triflusulfuron-Méthyle

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [3-8]

  Chez le rat, l’absorption orale du triflusulfuron-méthyle est rapide, de l’ordre de 65 et 80 % de la dose administrée : il se distribue dans tout l’organisme, est largement métabolisé et il est rapidement excrété dans les urines et les fèces. La substance ne semble pas s’accumuler. Aucune donnée de métabolisme n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.

  Chez l'animal

  Absorption

  L'absorption orale du triflusulfuron-méthyle chez le rat est rapide et est estimée à environ 65 % ou 80 % de la dose administrée, chez le mâle et la femelle respectivement, basée sur la radioactivité mesurée dans les urines et dans la carcasse après administration d'une faible dose (25 mg/kg).

  Distribution

  Le triflusulfuron-méthyle est bien distribué dans l'orga­nisme. La clairance dans les tissus est rapide : moins de 2,5 % de la dose administrée est retrouvée dans les tissus après 120 heures. La clairance est moins rapide dans le foie et le sang que dans les autres organes. On note une absence de potentiel d'accumulation de la substance dans les organes.

  Métabolisme

  Le métabolisme du triflusulfuron-méthyle est bien connu chez le rat : le triflusulfuron-méthyle est largement méta­bolisé, en particulier après administration de faibles doses. Les deux voies de biotransformation majeures consistent en une hydroxylation/déméthylation du cycle triazine et un clivage du pont sulfonylurée.

  Excrétion

  Après administration par voie orale chez le rat, le triflusul­furon-méthyle est rapidement excrété dans les urines et les fèces : plus de 80 % et plus de 90 % de la dose admi­nistrée sont excrétés après 48 heures et 72 heures respec­tivement.

  Chez l'Homme

  On ne dispose d'aucune donnée de métabolisme chez l'homme.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale [3-8]

  Toxicité aiguë

  Le triflusulfuron-méthyle ne provoque pas de toxicité aiguë par voie orale, par inhalation ou par voie cutanée. Il n’est pas irritant cutané ni sensibilisant pour la peau, et est faiblement irritant oculaire.

  Toxicité systémique

  Le triflusulfuron-méthyle n'est pas nocif par voie orale chez le rat ou le lapin, les DL50 étant supérieures à 5 000 mg/kg. Les quelques signes de toxicité observés après administration par voie orale ne sont pas spéci­fiques et aucun décès lié au traitement n'a été observé.

  Les DL50 par voie cutanée chez le rat et le lapin sont supé­rieures à 2 000 mg/kg. Aucun décès ni signe clinique de toxicité ne sont observés à cette dose. Une légère irrita­tion cutanée est observée chez les lapins du 1^er au 4^e jour après l'application.

  La CL50 du triflusulfuron-méthyle par inhalation est supé­rieure à 5,1 mg/L/4 heures. Aucun décès n'a été observé et les signes cliniques ont disparu 9 jours après l'exposition unique par inhalation. Une légère perte de poids corporel, réversible, a été observée chez 8 rats sur 10.

  Irritation

  Chez le lapin, le triflusulfuron-méthyle n'est pas irritant pour la peau et est très légèrement irritant pour les yeux, les signes d'irritation oculaire étant réversibles en 48 heures.

  Sensibilisation

  Le triflusulfuron-méthyle ne présente pas de propriétés sensibilisantes pour la peau dans deux tests de Magnusson et Kligman réalisés chez le cobaye.

  Toxicité subchronique, chronique

  Lors des études expérimentales relatives à la toxicité sub­chronique et chronique de triflusulfuron-méthyle par voie orale, les principaux organes cibles mis en évidence sont le foie et les hématies. Aucun effet systémique n’a été ob­servé après application cutanée. On notera également des atteintes testiculaires aux fortes doses.

  La toxicité subchronique du triflusulfuron-méthyle a été évaluée après administration par voie orale pendant 90 jours chez le rat (2 études), la souris et le chien, ainsi que pendant 1 an chez le chien.

  Les organes cibles identifiés après administration orale subchronique sont le foie chez toutes les espèces étudiées et une atteinte hémolytique chez le rat et le chien. Les souris sont donc relativement moins sensibles que le rat ou le chien à la toxicité induite par le triflusulfuron-méthyle, les effets étant limités au foie. Les gains de poids corporels sont diminués aux plus fortes doses chez le rat à partir de 2 000 ppm (= 130/150 mg/kg/j, M/F), les effets étant plus marqués à 10 000 ppm (= 650/780 mg/kg/j, M/F) et 15 000 ppm (= 1 000/1 100 mg/kg/j, M/F), et le chien (8 000 ppm, 261/268 mg/kg/j M/F). À ces doses, l'ef­ficacité alimentaire est également réduite chez le rat.

  Après administration de triflusulfuron-méthyle pendant 90 jours, le poids du foie est augmenté chez toutes les espèces étudiées. Les modifications histopathologiques hépatiques observées consistent en des hypertrophies centrolobulaires chez la souris à partir de 750 ppm chez le mâle (569 mg/kg/j) et à partir de 3 750 ppm chez la femelle (817 mg/kg/j) et sont absentes chez le rat. Chez le chien, une augmentation des enzymes hépatiques (phosphatases alcalines) est le reflet d'une hépatotoxicité modérée à la plus forte dose testée de 8 000 ppm (261/268 mg/kg/j M/F).

  Une administration de triflusulfuron-méthyle pendant 1 an chez le chien entraîne également une augmentation du poids du foie ainsi qu'une hypertrophie hépatique à 3 500 ppm (111,8/93,9 mg/kg/j M/F).

  Concernant les modifications hématologiques, des ané­mies hémolytiques légères à modérées sont observées chez le rat à 10 000 ppm (= 650/780 mg/kg/j, M/F) et 15 000 ppm (= 1 000/1 100 mg/kg/j, M/F) et chez le chien à 3 500 ppm (111,8/93,9 mg/kg/j M/f) et 8 000 ppm (268/261 mg/kg/j M/F). Les anémies sont parfois asso­ciées à des hémosidéroses au niveau hépatique ou rénal.

  Des effets testiculaires sont observés dans une des deux études de 90 jours chez le rat et dans l'étude de 90 jours chez le chien. Ces effets consistent en une atrophie/dégé­nérescence testiculaire, associée à une oligospermie et une diminution de l'épaisseur des tubes séminifères. Ces effets apparaissent à des doses entraînant une nette diminution du gain de poids corporel et de la consomma­tion alimentaire (15 000 ppm ou 965 mg/kg/j chez le rat et 8 000 ppm ou 268 mg/kg/j chez le chien) et sont donc considérés comme étant liés à la toxicité générale.

  En conclusion, les doses sans effet néfaste observé dans les études de toxicité subchronique par voie orale sont de 6,6/7,7 mg/kg/j (M/F, 100 ppm) chez le rat (90 jours), 7,13 mg/kg/j (50 ppm) chez la souris mâle et 166 mg/kg/j (750 ppm) chez la souris femelle (90 jours), 3,9/3,7 mg/kg/j (M/F, 100 ppm) chez le chien dans l'étude de 90 jours et 26,9/27,7 mg/kg/j (M/F, 875 ppm) dans l'é­tude de 1 an.

  Concernant les études de toxicité chronique par voie orale, chez le rat, les effets non néoplasiques observés aux deux plus fortes doses testées (30,6/41,5 (M/F) et 64,5/87,7 (M/F) mg/kg/j, correspondant à 750 et 1 000 ppm) après administration de triflusulfuron-méthyle pen­dant 22 mois sont une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire et, chez le mâle, une dimi­nution de la masse érythrocytaire circulante ainsi que des effets testiculaires à la plus forte dose : l'augmentation du poids absolu des testicules semble être due à une hyper­plasie des cellules interstitielles (observées aux 2 plus for­tes doses testées) alors que l'augmentation du poids relatif est probablement le fait d'une diminution du poids corporel. La dose sans effet néfaste observé est de 4,06 mg/kg/j chez le mâle (100 ppm) et 41,5 mg/kg/j chez la femelle (750 ppm).

  L'administration de triflusulfuron-méthyle pendant 18 mois chez la souris entraîne, aux doses de 349/488 (M/F) et 1 024/1 360 (M/F) mg/kg/j, correspondant à 2 500 et 7 000 ppm, une diminution du gain de poids cor­porel ainsi que des effets hépatiques : augmentation du poids du foie et du contenu hépatique en cytochrome P450 et modifications histopathologiques (augmentation de foyers d'altération cellulaire, présence d'érythrocytes dans le cytoplasme des cellules hépatiques). La dose sans effet néfaste observé est fixée dans cette étude à 20,9/27,7 mg/kg/j (M/F, 150 ppm).

  Aucun effet neurotoxique n'est observé chez le rat après une administration unique de triflusulfuron-méthyle à la dose maximale de 2 000 mg/kg ou après un traitement pendant 90 jours à la dose maximale de 3 000 ppm (186,2 mg/kg/j chez le mâle et 205,2 mg/kg/j chez la femelle). Les effets systémiques observés dans ces études de neurotoxicité sont une diminution du poids corporel et de la consommation alimentaire à partir de 1 000 mg/kg après administration unique et à partir de 186,2 mg/kg/j chez le mâle (3 000 ppm) et 51,6 mg/kg/j chez la femelle (750 ppm) après 90 jours d'administration.

  Après exposition au triflusulfuron-méthyle par voie cuta­née pendant 21 jours (6 heures par jour) chez le lapin, aucun signe de toxicité systémique n'a été observé et la dose sans effet toxique a été fixée à 1 000 mg/kg/j, cor­respondant à la plus forte dose testée dans cette étude.

  Effets génotoxiques

  Les tests réalisés in vitro sont majoritairement négatifs (sauf deux réalisés à fortes concentrations) et les tests in vivo sont négatifs.

  In vitro

  Des résultats négatifs sont obtenus dans deux tests de mutation génique sur bactéries (Salmonella typhimurium), dans un test de mutation génique sur cellules de mammifères (cellules ovariennes de hamster chinois, locus de l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transférase) et dans un test de synthèse non programmée de l'ADN (UDS) sur hépatocytes de rat. Des résultats positifs sont observés dans deux tests d'aberration chromoso­mique sur lymphocytes humains aux plus fortes doses (doses cytotoxiques, > 1 700 µg/mL) et en présence d'acti­vation métabolique uniquement ; des résultats négatifs sont obtenus dans un troisième test d'aberration chromo­somique sur lymphocytes humains jusqu'à la dose maxi­male testée de 400 µg/mL.

  In vivo

  Des résultats négatifs obtenus dans trois tests réalisés in vivo après administration de triflusulfuron-méthyle par voie orale (deux tests du micronoyau sur moelle osseuse de souris et un test d'aberration chromosomique sur sper­matogonies de souris) montrent que le triflusulfuron-méthyle n'induit pas d'aberrations chromosomiques in vivo.

  Effets cancérogènes

  Le triflusulfuron-méthyle est cancérogène chez le rat mâle par un mécanisme de perturbation de l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire (inhibition de l’aromatase) entraî­nant une augmentation de l’incidence des adénomes des cellules de Leydig chez le rat.

  Chez la souris, une légère augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires est observée chez les mâles traités à 349 et 1 024 mg/kg/j (2 500 et 7 000 ppm) mais n'est pas considérée pertinente pour l'homme.

  Chez le rat femelle, l'administration dans l'alimentation de triflusulfuron-méthyle à des doses allant de 10 à 1 500 ppm pendant 22 mois n'a pas mis en évidence d'ef­fet cancérogène.

  Des effets néoplasiques sont observés chez le rat mâle et consistent en une augmentation de l'incidence des adé­nomes des cellules de Leydig (cellules interstitielles, situées dans les testicules) à partir de 750 ppm (30,6 mg/kg/j). Des études mécanistiques réalisées in vitro et in vivo montrent que le triflusulfuron-méthyle est un faible inhibiteur de l'aromatase (enzyme responsable de la conversion de la testostérone en œstradiol) in vitro (microsomes hépatiques et cellules de Leydig en culture) par l'intermédiaire d'une liaison de type II au cytochrome P450.

  Bien que l'activité de l'aromatase hépatique ne soit pas modifiée in vivo à des doses allant jusqu'à 2 000 mg/kg/j pendant 14 jours, les études subchroniques et chroniques réalisées chez le rat montrent une diminution des taux d'œstradiol. Une augmentation des taux de LH (hormone lutéinisante), FSH (hormone folliculo-stimulante) et testostérone a également été observée dans une étude de 1 an chez le rat à des doses entraînant une augmentation de l'incidence des des hyperplasies et adénomes des cel­lules de Leydig.

  Sur la base des études réalisées in vivo et in vitro, le méca­nisme proposé de l'effet tumorigène chez le rat est basé sur une perturbation de l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire. La diminution des taux d'œstradiol observée après administration de triflusulfuron-méthyle entraîne une perturbation du mécanisme de rétro-contrôle négatif des hormones LH et FSH : les taux de LH et FSH augmen­tent et conduisent à une élévation des taux de testosté­rone. L'hypersécrétion chronique de LH est responsable de l'augmentation de l'incidence des hyperplasies des cellu­les de Leydig ainsi que des adénomes. Un effet-seuil est observé : l'exposition au triflusulfuron-méthyle à des doses n'entraînant pas de diminution de la synthèse d'œstradiol (100 à 750 ppm) n'augmente pas l'incidence de tumeurs des cellules de Leydig.

  Certains métabolites du triflusulfuron-méthyle ont été testés in vitro afin de mesurer leur potentiel d'inhibition de l'aromatase. Il s'avère qu'aucun des métabolites testés n'inhibe l'aromatase. En considérant le mécanisme de cancérogenèse proposé pour le triflusulfuron-méthyl, ces métabolites ne sont donc pas susceptibles de posséder les mêmes effets cancérogènes que la molécule parent.

  Au vu de ces effets observés chez le rat mâle, en 2008, un classement du triflusulfuron-méthyle en tant que Cancé­rogène Catégorie 3 (R40) selon la Directive 67/548/CEE ou Cancérogène de Catégorie 2 (H351) selon le règlement 1272/2008/CE a été proposé par la France en tant qu'Etat membre rapporteur de la substance active triflusulfuron pour son inclusion à l'Annexe I de la Directive 91/414/EC concernant l'approbation de substances actives phyto­pharmaceutiques. Ce classement a été retenu au niveau européen par l'EFSA (Autorité européenne de sécurité des aliments) après évaluation collégiale du triflu­sulfuron. En 2011, cette proposition d'harmonisation du classement toxicologique a été proposée par la France à l'ECHA (Agence européenne des produits chimiques), instance en charge de l'harmonisation de la clas­sification des substances au niveau européen, et fait actuellement l'objet de discussions européennes.

  Effets sur la reproduction

  Le triflusulfuron-méthyle n’entraîne pas de modifications des paramètres de la reproduction. Il n’est pas tératogène chez le lapin. Chez le rat, des effets sur le développement sont observés chez les descendants uniquement en pré­sence d’une toxicité maternelle.

  Fertilité

  Dans une étude de toxicité sur 2 générations chez le rat par administration de triflusulfuron-méthyle dans l'ali­mentation, les paramètres de la reproduction n'ont pas été modifiés jusqu'à la dose maximale testée de 1 500 ppm (89,5 à 123 mg/kg/j chez le mâle et 115 à 137 mg/kg/j chez la femelle). La dose sans effet systé­mique observé est de 100 ppm (5,81 à 7,75 mg/kg/j chez le mâle et 7,84 à 8,96 mg/kg/j chez la femelle), basée sur une diminution du poids corporel et des paramètres de la nutrition chez les parents ainsi que sur une légère dimi­nution du poids corporel des descendants à la dose de 750 ppm.

  Développement

  Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée par gavage de triflusulfuron-méthyle chez le rat du 7^e au 16^e jour de gestation, des effets sur le développement (augmentation des variations viscérales et squelettiques due à un retard de développement à partir de 350 mg/kg/j et augmentation du nombre de fœtus mal­formés à 1 000 mg/kg/j) sont observés en présence d'une toxicité maternelle (effets sur le poids corporel incluant des pertes de poids corporel à partir de 350 mg/kg/j). L'in­cidence des malformations et variations observées est fai­ble et est comprise dans les limites des témoins historiques. De plus, ces effets semblent être dus à la toxi­cité maternelle puisque les effets observés sur le poids corporel des femelles gestantes sont plus sévères au moment de la période d'organogenèse (7^e au 11^e jour de gestation). Ainsi, un effet direct du triflusulfuron-méthyle sur le développement paraît peu probable. Les doses sans effets néfastes observés pour les mères et pour le déve­loppement sont toutes deux fixées à 120 mg/kg/j.

  L'étude de toxicité sur le développement réalisée chez le lapin par gavage de triflusulfuron-méthyle du 7^e au 19^e jour de gestation montre une toxicité maternelle : dimi­nution du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire à partir de 90 mg/kg/j, augmentation de la mortalité et des avortements à partir de 270 mg/kg/j. La dose sans effet néfaste observé est fixée à 15 mg/kg/j pour les femelles gestantes. Aucun effet n'a été observé chez les fœtus jusqu'à la dose maximale testée de 800 mg/kg/j, dose correspondant à la dose sans effet néfaste observé pour le développement.

• Toxicité sur l’Homme

  Aucune donnée n'est disponible sur les effets potentiels du triflusulfuron-méthyle chez l'homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.

  On ne dispose d'aucune information publiée sur les effets potentiels du triflusulfuron-méthyle chez l'homme.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal