Mélange de 3,5-diméthylthio-2,4-toluènediamine et de 3,5-diméthylthio-2,6-toluènediamine

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme

  Aucune donnée n'est disponible.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë

  Le DMTDA est nocif par voie orale et n’entraîne pas d’effet toxique par voie cutanée. Seule une irritation oculaire est rapportée. Le DMTDA est sensibilisant cutané.

  La DL50 du DMTDA par voie orale chez le rat est de 1 515 mg/kg. En cas d'application cutanée, aucune toxi­cité n'est notée chez le lapin, la DL50 est supérieure à 2 000 mg/kg [1].

  Les signes de toxicité observés ne sont pas spécifiques et concernent essentiellement le tube digestif (données non publiées).

  Irritation, sensibilisation

  Seule une irritation oculaire a été observée chez le lapin [1, 2]. Un test de maximisation, réalisé chez le cobaye, met en évidence le pouvoir sensibilisant cutané du DMTDA [1, 2].

  Toxicité subchronique, chronique

  À la suite d’une exposition subchronique, une hypertrophie hépatique, en grande partie réversible, est observée chez les rats mâles et femelles : elle est mise en relation avec une induction hépatique. Au niveau rénal, les lésions ne sont rapportées que chez les mâles et sont caractéristiques d’une néphropathie spécifique aux rats mâles.

  Deux études principales d'une durée d'administration de 28 et 90 jours (données non publiées) ont été réalisées par voie orale (DMTDA administré en mélange alimentaire) chez le rat. Une phase de réversibilité de 28 jours a suivi la phase d'administration. Les doses quotidiennes absorbées étaient respectivement de 400, 1 250 et 4 000 ppm (soit environ entre 40 et 400 mg/kg/j) et 40, 375 et 1 250 ppm (soit environ entre 4 et 125 mg/kg/j). Les signes observés étaient identiques dans les deux cas :

  • réduction du gain de poids corporel réversible chez les animaux traités aux plus fortes doses lors de l'essai à 90 jours ;
  • augmentation du poids du foie des rats mâles et femel­les en relation avec une hypertrophie hépatocytaire centrolobulaire. Cette perturbation est très légère à la dose de 400 ppm et très légère à légère aux doses de 1 250 ou 4 000 ppm (essai de 28 jours) ; cet effet presque totale­ment réversible est observé aux concentrations de 40 à 1 250 ppm lors de l'essai à 90 jours. Il est considéré pour être en relation avec une induction hépatique ;
  • lésions rénales chez les rats mâles qui se caractérisent par la formation de gouttelettes hyalines, une néphrose tubulaire et des cylindres granulaires. Ces effets sont caractéristiques d'une néphropathie hydrocarbonée spé­cifique au rat mâle, qui ne peut donc être extrapolable à l'homme.

  Sur la base des résultats de ces études, la dose sans effet (DSE) de 40 ppm (soit 4 mg/kg/j) a été déterminée.

  L'administration par voie intrapéritonéale de 100 mg/kg de DMTDA, à des rats, une fois par jour, pendant 3 jours, est à l'origine d'une augmentation au niveau du foie de l'activité de l'éthoxyrésorufine-O-dééthylase (EROD), enzyme inductrice du cytochrome P450 [5].

  Effets génotoxiques

  Le DMTDA possède un faible pouvoir mutagène in vitro et aucune activité génotoxique in vivo à doses non cyto­toxiques.

  In vitro, la substance induit des mutations géniques dose-dépendantes dans presque toutes les souches de Salmo­nelles au cours d'un test d'Ames ; cet effet est obtenu seulement avec activation métabolique [5, 6]. Aucune anomalie n'est rapportée dans un essai sur cellules ova­riennes de hamster chinois (CHO) sur locus HGPRT (don­nées non publiées). Le DMTDA n'entraîne pas de lésions de l'ADN au cours d'un essai de synthèse non program­mée (données non publiées).

  In vivo, une augmentation du nombre d'aberrations chromosomiques est observée dans un essai sur CHO, mais seulement pour les fortes doses testées ayant par ailleurs un effet cytotoxique (données non publiées). Les résultats de l'essai du micronoyau sont négatifs chez la souris après administration de doses allant jusqu'à 900 mg/kg (données non publiées).

  Par ailleurs, le DMTDA n'a pas montré d'activité lors du test de transformation cellulaire sur BALB 3T3 (données non publiées).

  L'analyse des relations structure activité (QSAR) conclut à la mutagénicité du DMTDA, compte tenu de son apparte­nance à la famille des amines aromatiques [7].

  Effets cancérogènes

  Très peu d’informations sont disponibles à ce jour mais elles semblent montrer que le DMTDA n’est pas cancéro­gène.

  Une étude d'initiation/promotion de tumeurs cutanées a été réalisée chez la souris « nude » albinos HRA/Skh. Après une application unique de 25, 50 ou 100 mg de DMTDA, le TPA connu pour son potentiel de promotion de tumeurs cutanées est appliqué 2 fois par semaine, pendant 20 semaines. Après un an, aucun papillome n'est observé [8].

  L'analyse des relations structure-activité (QSAR) indique une absence de cancérogénicité pour le DMTDA [7].

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n'est disponible.

• Toxicité sur l’Homme

  On ne dispose d'aucune information publiée sur les effets potentiels du DMTDA chez l'homme.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal