Acétate de benzyle

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 4, 13]

  Quelles que soient l’espèce, la voie d’exposition et la dose, l’acétate de benzyle est bien absorbé, rapidement hydrolysé et excrété principalement dans l’urine sous forme d’acide hippurique.

  Chez l'animal

  Absorption

  L'acétate de benzyle est facilement soluble dans les lipides et donc bien absorbé par le tractus gastro-intestinal, les poumons et la peau. Le pic d'absorption sanguin se situe 1 heure après exposition orale ; il est retardé de 4 à 6 heures si la substance est solubilisée dans l'huile de maïs ou le propylène-glycol. La quantité absorbée, cependant, n'est pas modifiée (80 % de la dose). Après application cutanée chez le rat (100-500 mg/kg), 35 à 55 % de la dose sont éli­minés dans les urines en 24 heures. La pénétration cuta­née a été mesurée également in vitro sur peau de rat et peau humaine ; l'absorption à travers la peau du rat est 6 fois supérieure à celle mesurée à travers la peau humaine (34,3 % contre 5,5 % après 24 heures).

  Métabolisme

  L'acétate de benzyle est rapidement hydrolysé par des estérases plasmatiques et tissulaires en alcool benzylique et en acide acétique (voir Fig. 1). Il est possible que l'hydrolyse ait lieu au site d'absorption, l'acétate de ben­zyle inchangé n'étant pas détecté dans le plasma du rat ou de la souris.

  Schéma métabolique

  

    Fig. 1 Métabolisme de l'acétate de benzyle [13]

  Excrétion

  L'élimination totale est, après exposition orale, de 80-90 % dans l'urine et de 1-5 % dans les fèces. Le métabolite prin­cipal dans l'urine est l'acide hippurique (> 90 % des molé­cules radiomarquées urinaires), quelles que soient l'espèce, la voie d'administration ou la dose ; le conjugué glucuronide de l'acide benzoïque compte pour 2 à 12 % des métabolites urinaires et le conjugué au glutathion pour 1 à 2 %. Il n'y a pas d'excrétion de substance inchan­gée.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [4, 14, 19, 20]

  À forte dose, l’acétate de benzyle a pour cible le système nerveux central avec ataxie, tremblements et lésions céré­brales. Il est irritant pour la peau, les yeux, les voies respi­ratoires et le tractus gastro-intestinal.

  Voie	Espèce	DL50
  Orale	Rat	2 490 mg/kg
  		3 690 mg/kg (gavage)
  	Lapin	2 640 mg/kg
  Cutanée	Lapin	> 5 000 mg/kg

  Tableau 1. Toxicité de l'acétate de benzyle

   

  Chez la souris, l'acétate de benzyle administré par gavage pendant 14 jours (0-125-500-1 000-2 000 mg/kg) entraîne à forte dose une ataxie, une respiration difficile et une hyperactivité. À l'autopsie, on note un épaississement de la muqueuse de l'estomac. Exposées par inhalation (212 ppm pendant 7 à 13 heures), les souris sont dysp­néiques et présentent une dépression du système ner­veux central menant à la mort. Chez le chat (180-245 ppm, 8 à 10 h/j, pendant 7 jours), se manifestent une hypersalivation, une somnolence ainsi qu'une albu­minurie modérée. Une forte mortalité est observée à la plus forte concentration.

  Irritation

  Les vapeurs sont irritantes pour les yeux et le tractus respi­ratoire, avec une tendance à la diminution des effets ocu­laires lors de la prolongation de l'exposition. L'application d'une goutte de liquide dans l'œil du lapin induit un blépharospasme immédiat sans atteinte de la cornée. La sub­stance est irritante pour le tractus gastro-intestinal par voie orale chez le chien. Chez le lapin, l'acétate de benzyle est faiblement irritant pour la peau (application pendant 4 heures).

  Toxicité subchronique, chronique [1, 13]

  Chez le rat et la souris, l’administration par voie orale entraîne des effets neurologiques, digestifs et respiratoires. Lors d’administration sur deux ans chez la souris, des lésions de la cavité nasale postérieure dose dépendantes sont notées. 

  Des rats exposés par gavage (0-62,5-125-250-500­-1 000 mg/kg, 5 j/sem. pendant 13 semaines) présentent, aux deux plus fortes doses, tremblements, ataxie et fai­blesse. Un épaississement de la paroi de l'estomac ainsi qu'une baisse de poids sont également observés à la plus forte dose. Dans une étude comparable en termes de doses, de voie et de durée d'administration, les souris pré­sentent, à la plus forte dose, tremblements, inactivité, respiration difficile et baisse de la température corporelle. À l'autopsie, aucun effet pathologique macro- ou micro­scopique n'est décelé.

  Chez le rat, l'administration d'acétate de benzyle dans la nourriture pendant 13 semaines aux doses de 0-3 130-6 250-12 500-25 000 et 50 000 ppm (soit 0-230-460-900-­1 750-3 900 mg/kg de poids corporel pour les mâles et 0-240-480-930-1 870-4 500 mg/kg pour les femelles) entraîne, à la plus forte dose, la mort de 90 % des ani­maux, les 10 % restants étant sacrifiés à l'état moribond entre la 2^e et la 8^e semaine de l'étude. À cette dose (50 000 ppm), les rats présentent des tremblements et une ataxie dès le 15^e jour. À l'autopsie, des lésions sont observées au niveau du cerveau (nécrose du cervelet et/ou de l'hippocampe), des reins (dégénérescence et régénération de l'épithélium tubulaire), de la langue (dégénérescence et hyperplasie) et de certains muscles squelettiques. Aux doses plus faibles (25 000 et 12 500 ppm), on n'observe qu'une baisse du taux de cholestérol et des triglycérides. Des souris exposées selon le même protocole (soit 0-425-1 000-2 000-3 700-­7 900 mg/kg de poids corporel pour les mâles et 0-650-­1 280-2 980-4 300-9 400 mg/kg pc. pour les femelles) sont moins intensément atteintes : la létalité est plus faible, on observe une baisse de la prise de poids chez tous les ani­maux, les tremblements ne sont observés que chez les femelles et plus tardivement que chez les rats. La nécrose de l'hippocampe, apparaissant à la plus forte dose (50 000 ppm), est accompagnée chez un mâle de nécrose hépatocellulaire.

  Chez le rat, l'adjonction de glycine dans la nourriture limite les effets toxiques de l'acétate de benzyle, en parti­culier les effets sur le système nerveux [15].

  Une exposition pendant deux ans via la nourriture n'en­gendre, chez le rat (0-3 000-6 000-12 000 ppm) et la souris (0-330-1 000-3 000 ppm), qu'une légère baisse de la prise de poids et de nourriture sans létalité ou modification des paramètres sanguins. Les souris présentent, des lésions de la cavité nasale postérieure (atrophie et dégénérescence de l'épithélium olfactif, hyperplasie kystique des glandes nasales sous-muqueuses, pigmentation de l'épithélium de la muqueuse et accumulation d'exsudat). L'incidence et la sévérité de ces effets sont dose-dépendantes.

  Effets génotoxiques [1, 13, 14, 16]

  L’acétate de benzyle n’est pas génotoxique dans la plupart des tests pratiqués in vitro et in vivo.

  In vitro, l'acétate de benzyle n'est pas mutagène pour Sal­monella typhimurium TA100, TA1535, TA1537, TA98 ou Bacillus subtilis avec ou sans activateur métabolique et n'induit pas de synthèse non programmée de l'ADN dans les hépatocytes de rat ; cependant, une réponse positive est obtenue dans le test du lymphome de souris avec acti­vateur métabolique. Dans les cellules de mammifère, avec ou sans activateur métabolique, il n'augmente ni le taux d'aberrations chromosomiques ou d'échanges entre chromatides sœurs (cellules ovariennes de hamster chinois) ni le taux d'aberrations chromosomiques et d'aneuploïdie (cellules de poumon de hamster chinois).

  In vivo, chez la souris, il n'induit ni aberrations chromoso­miques ni échanges entre chromatides sœurs dans la moelle osseuse, ni micronoyaux dans la moelle osseuse ou le sang périphérique. Il ne provoque pas de mutation létale récessive liée au sexe chez la drosophile, de syn­thèse non programmée de l'ADN dans les hépatocytes de rat exposés par gavage ou de lésion de l’ADN dans le pancréas du rat après exposition intra-péritonéale.

  Effets cancérogènes [13, 14, 17]

  L’effet cancérogène de l’acétate de benzyle a été testé chez le rat et la souris par voie orale. Les résultats diffèrent selon le mode d’exposition et la dose (positif par gavage, négatif dans la nourriture). Aucun effet promoteur n’a été mis en évidence au niveau du pancréas.

  Chez la souris (500 ou 1 000 mg/kg/j, 5 j/sem. par gavage dans l'huile de maïs pendant 103 semaines), on observe, à la plus forte dose, une augmentation de l'incidence :

  • des adénomes hépatocellulaires chez les femelles et chez les mâles en fonction de la dose,
  • des hyperplasies, des papillomes à cellules squameuses et des carcinomes du pré-estomac.

  Chez le rat (250 ou 500 mg/kg/j, 5 j/sem. par gavage dans l'huile de maïs pendant 103 semaines), l'acétate de ben­zyle provoque, à la plus forte dose, chez le mâle unique­ment, une augmentation de l'incidence des hyperplasies et des adénomes à cellules acineuses du pancréas exocrine.

  L'acétate de benzyle, administré dans la nourriture pen­dant deux ans, à des souris (0-330-1 000-3 000 ppm soit 35-110-345 mg/kg/j chez les mâles et 40-130-375 mg/kg/j chez les femelles) et à des rats (0-3 000-­6 000-12 000 ppm soit 130-260-510 mg/kg/j chez les mâles et 145-290-575 mg/kg/j chez les femelles) n'en­traîne pas d'augmentation de l'incidence des néoplasmes.

  La différence de résultats observés entre les études réali­sées par gavage et par administration dans la nourriture peut être due à l'effet du véhicule, à la dose d'exposition (chez la souris, la plus forte dose par gavage est de 1 000 mg/kg/j et dans la nourriture de 360 mg/kg/j) ou au métabolisme. Une exposition de rats et de souris à des doses identiques par gavage et dans la nourriture a mon­tré que la quantité d'acide benzoïque plasmatique est beaucoup plus importante après gavage (saturation du métabolisme) ; les quantités d'acide hippurique sont sem­blables dans les deux modes d'administration.

  Recherche d’un effet promoteur par administration avec d’autres carcinogènes

  Des rats exposés à l'acétate de benzyle seul par gavage (500 mg/kg/j, 5 j/sem. pendant 4 mois) ou dans la nourri­ture (0,9 % pendant 4 mois) ne présentent pas de foyers pancréatiques ; en cas d'injection préalable d'azasérine (initiateur de la carcinogenèse pancréatique), il n'y a pas d'augmentation des foyers cancéreux.

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n’est disponible chez l’animal à la date de publication de cette fiche toxicologique (2011).

• Toxicité sur l’Homme [4, 6, 13, 18]

  Les effets de l’acétate de benzyle chez l’Homme sont très peu documentés. Il s’agit d’une substance irritante pour les yeux et les voies respiratoires.

  Toxicité aiguë

  Une irritation des yeux et des voies aériennes supérieures a été observée chez des volontaires exposés pendant 5 minutes à des vapeurs d'acétate de benzyle. Deux concentrations ont été testées. Les signes étaient faibles à modérés à la concentration de 81 ppm et modérés à mar­qués à 163 ppm. Ils prédominaient au niveau de la muqueuse nasale. Il n'existe pas de concentration sans effet irritant publiée.

  L'application cutanée de patchs d'acétate de benzyle (solu­tion à 32 % dans l'acétone) chez 50 volontaires pendant 48 heures n'a entraîné aucun signe d'irritation de la peau.

  Aucun effet systémique n'a été rapporté lors d'expositions aiguës. Les potentiels effets narcotiques de l'acétate de benzyle chez l'homme n'ont notamment fait l'objet d'au­cune publication.

  Des tests de sensibilisation réalisés chez 35 volontaires avec de l'acétate de benzyle à 18,7 % dans de l'éthanol se sont tous révélés négatifs. Dans une autre étude effectuée chez 25 volontaires, aucune réaction allergique n'a été constatée après l'application d'acétate de benzyle à 8 % dans du pétrole.

  Toxicité chronique

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique (2011).

  Effets cancérogènes

  Pas de donnée concernant le potentiel cancérogène de l'acétate de benzyle chez l'Homme.

  L'acétate de benzyle a été classé par le Centre Internatio­nal de Recherche sur le Cancer dans le groupe 3 des « agents inclassables quant à leur cancérogénicité pour l'homme ».

  Effets sur la reproduction

  Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme à la date de publication de cette fiche toxicologique (2011).

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal