Adipate de diméthyle, Glutarate de diméthyle, Succinate de diméthyle

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme

  Par inhalation, ces esters se déposent massivement dans les voies aériennes supérieures où ils sont hydrolysés par les carboxylestérases des épithéliums olfac­tif ou respiratoire des muqueuses nasales. Il y a formation de méthanol ainsi que des dérivés monométhyliques et diacides cor­respondants. Par voie orale, le DMS est rapidement absorbé.

  Chez l'animal

  Absorption

  Seuls l'absorption et le métabolisme de ces esters au niveau des voies respiratoires sont documentés, et aucune étude n'est disponible concernant les autres voies d'exposition, à l'exception d'une étude chez le rat, montrant que le DMS est rapidement absorbé au niveau du tractus digestif [5].

  Chez le rat exposé à l'inhalation de 0,05 à 0,1 mg/L de vapeur de chaque ester, le taux de déposition dans les voies aériennes supé­rieures est équivalent pour les 3 composés et excède 98 %. Le taux de déposition est très légèrement réduit lorsque les esters sont administrés en mélange (supérieur à 97 %) ou chez des animaux venant d'être sacrifiés (supérieur à 93 %). Ce dernier résultat suggère que la déposition très importante des esters dans les voies supérieures s'explique principa­lement par une large métabolisation locale de ces composés, et non par un passage dans le système circulatoire [6].

  Métabolisme

  Une étude in vitro sur des tissus de muqueuse nasale de rat a mis en évidence la formation des dérivés monométhyliques cor­respondants après incubation des tissus avec du DMA, du DMG ou du DMS ainsi que la for­mation des diacides pour le DMA et le DMG. Du méthanol est également produit par cette hydrolyse. La formation des dérivés est plus importante dans l'épithélium olfactif que dans l'épithélium respiratoire, et l'absence de for­mation de ces composés en présence d'un inhibiteur de la carboxylestérase permet d'at­tribuer la métabolisation de ces esters à cette enzyme [7]. Ces observations confirment les données plus anciennes de Bogdanffy et coll., 1991 qui ont estimé in vitro les paramètres cinétiques de formation des esters monométhyliques à partir des diesters isolés. L'efficacité d'hydrolyse, estimée par la valeur de V_max/K_M, est 4 à 11 fois plus importante dans l'épithélium olfactif que dans l'épithélium res­piratoire des muqueuses nasales de rat. L'efficacité d'hydrolyse du DMG est similaire dans les deux sexes alors que le DMA est hydrolysé deux fois plus efficacement chez la femelle et le DMS deux fois plus efficacement chez le mâle. De manière générale, l'efficacité d'hydrolyse de ces esters dans les tissus des muqueuses nasales augmente avec la lon­gueur de la chaîne de carbone, et suit l'ordre DMA > DMG > DMS [8].

  Ces esters peuvent également être hydrolysés au niveau du foie [5].

  Parmi les dérivés formés par l'hydrolyse de ces esters, l'acide glutarique, métabolite du DMG, est un composé physiologique naturel formé lors du métabolisme de la lysine. L'acide succinique, métabolite du DMS, peut interagir avec le métabolisme énergétique par dégrada­tion dans le cycle de Krebs pour former du dioxyde de carbone, de l'eau et de l'énergie.

  L'administration de DMS peut aussi provo­quer une augmentation de la sécrétion d'insu­line comme cela a été observé in vitro par incu­bation d'îlots pancréatiques de rat avec 10 mM de DMS. Ce phénomène a également été observé in vivo chez le rat après administration de 294 mg de DMS par voie orale ou de 146 mg/kg par voie intraveineuse mais son influence sur la glycémie n'a pas été claire­ment établie [4].

  Chez l'homme, une étude préliminaire sur du tissu nasal rapporte une activité de la carboxy­lestérase 100 à 1000 fois moindre que chez le rat [9]. Par ailleurs, le rat respire uniquement par le nez alors que l'homme respire par la bouche et le nez et l'exposition relative atten­due de l'épithélium nasal est donc moindre chez ce dernier.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1, 5, 10]

  La toxicité aiguë de ces esters isolés ou en mélange est faible par voie orale, inhalatoire ou cutanée. Ces derniers sont en mélange des irritants pour la peau et pour les yeux et ils induisent à forte dose une irritation des muqueuses nasales modérée à sévère par inhalation chez le rat. Il semble qu'ils n'aient pas d'effet sensibili­sant pour la peau.

  Par voie orale, la DL50 du DMG et du DMA sont évaluées chez le rat comme supérieures à 5000 mg/kg. Pour le DMS, différentes valeurs de DL50 ont été établies : 3 études l'estiment respectivement à 6892 mg/kg, supérieure à 5000 mg/kg ou comprise entre 500 et 5000 mg/kg. Pour les mélanges d'esters, les fabricants rapportent différentes valeurs: DL50 de 8191 mg/kg ou comprise entre 500 et 5000 mg/kg. Ces différentes valeurs permet­tent néanmoins de conclure à une toxicité aiguë faible de ces composés par voie orale. Par inhalation, les données disponibles concernent uniquement un mélange des trois esters (proportion DMA/DMG/DMS : 17/66/16,5). On observe une absence de morta­lité après exposition à une dose de 11 mg/L (aérosol) pendant 4 heures bien que des signes cliniques (écoulement nasal et oculaire rou­geâtre, léthargie, trouble de la respiration et de la posture) apparaissent à partir de 5,6 mg/L chez le rat. La toxicité aiguë de ces esters par voie cutanée est également faible puisque la DL50 chez le lapin est évaluée à plus de 5000 mg/kg pour chaque ester isolé ou en mélange, dose à laquelle aucune mortalité n'est constatée. Par injection intrapéritonéale de DMA chez le rat, une DL50 de 1900 mg/kg a été déterminée.

  Enfin, les effets sur l'œil de l'administration d'un mélange d'esters (17/63/20) par voie cuta­née (50 ou 200 µL) et inhalatoire (15 ou 60 ppm de vapeur pendant 4 h) ont été étudiés. L'inhalation provoque une faible irritation de la conjonctive ainsi qu'une faible augmentation de la profondeur de la chambre antérieure 4 heures après l'exposition. L'application cuta­née provoque également une faible augmenta­tion de la profondeur de la chambre antérieure 2 heures après l'exposition [5].

  Les différents esters isolés ou en mélange (12/62/26) n'ont provoqué aucune irritation après application cutanée de 0,1 mL chez le lapin. Cependant, dans un autre essai sur un mélange d'esters, 3 des 6 lapins ont développé un érythème faible à modéré 48 heures après l'application, dont 1 des 6 évolue vers un éry­thème sévère avec fissuration de la peau à 72 heures [10]. Il est donc fort probable que ces esters sont des irritants cutanés qui induisent des réponses faibles à sévères.

  Sur l'œil de lapin, l'application de 0,1 mL de DMG ou de DMS provoque des lésions ocu­laires importantes qui se traduisent principale­ment par une irritation de la conjonctive, une opacité ou une ulcération modérée de la cor­née et une atteinte de l'iris chez quelques ani­maux. Ces atteintes sont généralement réver­sibles en 48 à 72 heures, mais peuvent se pro­longer pendant 7 jours. Le DMA semble plus irritant que les autres esters puisqu'une atteinte de l'iris est observée chez 5 des 6 ani­maux et la disparition de la réaction se pro­longe à 7 jours pour 4 des 6 animaux. Les esters en mélange (12/62/26) induisent des effets qui s'apparentent à ceux observés avec le DMG et le DMS et sont donc des irritants oculaires faibles à modérés [10].

  Chez le rat, l'inhalation d'un mélange aéro­sol/vapeur de ces esters (17/66/17) à une concentration de 5,9 mg/L pendant 4 heures provoque des lésions sévères de l'épithélium nasal olfactif et faibles de l'épithélium nasal respiratoire. La sévérité des lésions suit la tra­jectoire principale de l'air inspiré, les tissus de la cavité nasale antérieure étant plus grave­ment lésés. Les lésions semblent réversibles avec un délai de régénération lié à la sévérité de l'atteinte du tissu : les lésions de l'épithé­lium respiratoire sont réversibles en 4 à 7 jours après l'exposition alors que le retour de l'épi­thélium olfactif sévèrement lésé à une struc­ture normale n'est pas observé après 6 semaines. L'atteinte initiale semble se pro­duire au niveau des cellules de soutien qui supportent l'épithélium olfactif et leur dégéné­rescence induit secondairement la nécrose des neurones olfactifs [11].

  Des études in vitro ont permis de relier les changements structuraux et la cytotoxicité observés à la formation des dérivés acides et donc à l'hydrolyse des esters par la carboxylestérase présente dans les muqueuses nasales.

  Les différences entre l'homme et le rat dans le mode de respiration (nez et bouche ou nez seulement) et dans l'activité enzymatique de la carboxylestérase suggèrent des risques d'irri­tation nasale moindres pour l'homme.

  Une étude de sensibilisation cutanée n'a pas mis en évidence d'hypersensibilité retar­dée ou de réactions allergiques chez le ham­ster exposé à un mélange de DBE. L'absence de données sur les conditions de l'étude rend néanmoins l'interprétation de ce résultat diffi­cile [2].

  Toxicité subchronique, chronique

  La principale cible de ces esters par inhalation est l'épithélium olfactif des muqueuses nasales. Des lésions faibles à modérées sont observées à partir de 0,02 mg/L par inhalation chez le rat. Ces lésions semblent réversibles.

  Par voie orale, l'administration de 50 000 ppm (approximativement 2500 mg/kg/j) de mélange (15-25/48-60/20-25) dans l'alimentation pen­dant 14 jours [2] ou de 1000 mg/kg/j par gavage pendant 1 mois n'entraîne aucune atteinte macro- ou microscopique chez le rat [10].

  Chez des rats exposés par inhalation pen­dant 22 semaines à un mélange d'esters (17/65/18), les animaux exposés à la plus forte dose (1 mg/L) ont un poids significativement plus faible à partir du 49^e jour chez les femelles et du 69^e jour chez les mâles. Une faible dimi­nution du poids relatif du foie a été observée aux doses de 0,4 et 1 mg/L mais l'examen des principaux organes n'a montré aucun change­ment pathologique. Le seul effet constaté est une atteinte minime de l'épithélium olfactif dans le groupe exposé à 0,16 mg/L et faible à modérée dans les groupes exposés à 0,4 et 1 mg/L [12].

  De façon concordante, une étude de 13 semaines dans laquelle des rats ont inhalé un mélange d'esters (16/67/17) sous forme de vapeur montre l'apparition de lésions faibles à modérées de l'épithélium olfactif nasal à partir de 0,076 mg/L chez le mâle et 0,02 mg/L chez la femelle et une diminution du poids du foie et du gain du poids corporel chez les femelles inhalant 0,39 mg/L. La sensibilité plus grande des femelles peut être attribuée à une diffé­rence d'activité enzymatique de la carboxyles­térase. Six semaines après la fin de l'exposi­tion, les analyses histologiques montrent des signes de régénération du tissu olfactif. Aucun autre signe de toxicité n'a été relevé ce qui semble indiquer que les muqueuses nasales sont le principal organe cible de ces esters par voie inhalatoire [13]. Aucune étude chronique n'est néanmoins disponible pour confirmer ces données à plus long terme.

  Effets génotoxiques

  En mélange, ces esters semblent dépourvus de génotoxicité.

  In vitro, les mélanges d'esters ainsi que le DMG seul donnent des résultats négatifs dans le test de mutation reverse d'Ames sur diffé­rentes souches de Salmonella typhimurium. Les mélanges d'esters n'induisent pas d'aber­rations chromosomiques sur les lymphocytes humains, hormis en présence d'activation métabolique et à forte concentration (supé­rieure à 3,3 mg/mL) sur les lymphocytes de sujets féminins.

  In vivo, le test du micronoyau sur la moelle osseuse de souris exposées par inhalation est négatif, et l'ensemble de ces résultats suggère l'absence de génotoxicité de ces composés [1, 5].

  Effets cancérogènes

  Aucune donnée n'est disponible pour conclure sur les effets cancérogènes.

  Le potentiel cancérogène de ces composés n'a fait l'objet d'aucune publication.

  Néanmoins, l'apparition d'un sarcome méningé dans la région olfactive du cerveau chez un rat exposé par inhalation à 1 mg/L de mélange d'esters (17/65/18) pendant 22 semaines a été notée (40 animaux étaient expo­sés à cette dose).

  Une relation entre l'apparition de la tumeur et l'exposition de l'animal ne peut être écartée bien que ce résultat isolé ne soit pas très signi­ficatif [12].

  Effets sur la reproduction

  Le mélange de ces esters ne semble pas provoquer d'effets sur la fertilité et le développement par inhalation chez le rat.​

  Après administration de DMA par voie intrapéritonéale chez le rat au 5^e, 10^e et 15^e jours de gestation, des malformations du squelette et des viscères ont été observées à 640 mg/kg et de façon moindre à 384 mg/kg [1].

  Néanmoins, la voie utilisée n'est pas une voie physiologique appropriée et l'importance des doses administrées ainsi que l'absence de données sur la toxicité maternelle mettent en doute la validité de cette étude.

  Les effets sur la fertilité et le développe­ment d'un mélange d'esters (17/65/18) ont été évalués dans 2 études par inhalation chez le rat. Aucun effet n'a été observé chez les nou­veau-nés de parents exposés à des doses allant jusqu'à 1 mg/L sur une période de 14 semaines avant l'accouplement à 4 semaines après la naissance (5 j/sem, 6 h/j) ainsi que chez les fœtus de mères exposées du 7^e au 16^e jours de gestation. Cette absence d'effet a été observée à des doses induisant une toxi­cité maternelle qui se manifeste par une diminution du gain de poids à 1 mg/L ainsi que par des lésions minimes à modérées de l'épi­thélium olfactif à partir de 0,16 mg/L. Par ailleurs, aucun paramètre de la fertilité n'a été altéré et la NOAEL pour l'ensemble des effets liés à la reproduction est de 1 mg/L [12, 14].

  Ces résultats n'indiquent aucun impact sur la reproduction mais ils ont été obtenus chez une seule espèce et des études de toxicité sur la reproduction sur une autre espèce sont nécessaires afin de conforter les premiers résultats.

• Toxicité sur l’Homme [1]

  Aucune publication rapportant des cas d'intoxication humaine n'est disponible, mis a part un document rapportant le cas d'une personne qui a présenté une vision brouillée lors de l'utilisation d'un décapant à base d'un mélange de ces esters contenant un pourcen­tage élevé de DMG et de DMS et moins de 20 % de DMA.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal