Nonylphénol et 4-nonylphénol ramifié

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [1, 7]

  Le 4-nonylphénol est bien absorbé par voie orale et par inhalation; environ 10 % de la dose pénètrent par la peau lors de tests in vivo. Il se distribue dans tout le corps et sur­tout dans le tissu adipeux. Après conjugaison dans le foie, il est excrété dans les fèces et l’urine.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité aiguë [1, 8]

  Le 4-nonylphénol est modérément toxique par voie orale ou cutanée. Il est corrosif pour la peau; c’est un irritant sévère pour l’œil et modéré pour le tractus respiratoire.

  La DL50 est 1200 à 2400 mg/kg chez le rat et la souris. Une érosion de l'estomac peut être provoquée par des doses létales. La DL50 cutanée chez le lapin est environ de 2000 mg/kg.

  Le 4-nonylphénol liquide est corrosif pour la peau et sévè­rement irritant pour l'œil. Il n'est pas sensibilisant pour le cobaye. L'exposition à des vapeurs saturées (400 ppm) provoque une irritation sensorielle modérée du tractus respiratoire chez la souris avec une NOAEL à 30 ppm.

  Toxicité subchronique, chronique [1, 9, 10]

  Le 4-nonylphénol, par voie orale, a pour cible principale les reins et le foie.

  Une exposition orale répétée, pendant 90 j ou sur plu­sieurs générations pendant 20 semaines, à des doses supérieures à 50 mg/kg/j, provoque une baisse de poids corporel, une minéralisation rénale chez le rat mâle (dégé­nérescence ou dilatation du tube, formation de kystes) avec augmentation de poids des reins ; cet effet est réver­sible après 4 semaines de récupération. À des concentra­tions supérieures (140 mg/kg/j), des modifications histologiques hépatiques ont aussi été notées (vacuolisa­tion des hépatocytes autour de la veine porte, nécrose cel­lulaire occasionnelle).

  Le 4-nonylphénol est aussi un disrupteur endocrinien fai­ble avec une action œstrogéno-mimétique (cf. paragra­phe « Effets sur la reproduction »).

  Effets génotoxiques [1]

  Le 4-nonylphénol n’est pas mutagène dans les tests effec­tués, in vitro et in vivo.

  In vitro, il donne des résultats négatifs dans les tests bac­tériens de mutation génique (Ames) ou sur cellules de V79 de hamster chinois, avec et sans activation métabolique.

  In vivo, le test du micronoyau est négatif dans la moelle osseuse de la souris, par voie orale (500 mg/kg) ou ip (50, 150 ou 300 mg/kg).

  Effets cancérogènes [1]

  Le 4-nonylphénol n’a pas été étudié pour son effet cancéro­gène ; cependant, il montre un effet promoteur in vitro sur les cellules en culture et in vivo sur les cellules pulmonaires du rat. Cet effet serait dû à des lésions de l’ADN induites par des radicaux oxygénés et à une augmentation de la proli­fération cellulaire.

  In vitro, le test de transformation cellulaire, sur cellules de souris Balb/3T3 en culture, montre que le 4-nonylphénol n'est pas initiateur de la cancérogenèse ; cependant, il est promoteur après induction par le 3-méthylcholanthrène [11]. Il induit aussi la prolifération des cellules humaines MCF-7 qui sont œstrogéno-dépendantes.

  In vivo, il n'y a pas d'étude de cancérogenèse classique ; cependant, une étude chez le rat mâle, pendant 28 jours, montre, après exposition à 25 ou 250 ppm dans la nourri­ture, une augmentation du nombre d'adénomes et de carcinomes pulmonaires induits par un mélange de can­cérogènes ; de plus, l'index de prolifération des cellules pulmonaires et des cellules épithéliales du colon ainsi que le taux de 8-hydroxy-2'-déoxyguanosine, marqueur d'une action de radicaux oxygénés, sont significativement aug­mentés [12].

  Effets sur la reproduction [1, 10, 13, 18]

  Le 4-nonylphénol diminue la fertilité. Il n’est pas toxique pour le développement, dans les études standardisées, par voie orale, chez le rat; en revanche, lors de l’exposition pen­dant la lactation et/ou après la naissance, il agit, par son effet œstrogénomimétique, sur le développement des organes reproducteurs des deux sexes et sur le nombre de spermatozoïdes.

  Chez le rat femelle adulte, il augmente légèrement la durée du cycle ovarien (100 mg/kg/j, gavage, 25 j) et dimi­nue le poids relatif des ovaires sans modification du nombre de follicules (650 et 2000 ppm dans la nourriture pendant 3 générations). Chez la femelle prépubère (50 à 200 mg/kg/j du 21^e au 40^e jour après la naissance ou 2000 ppm dans la nourriture sur 3 générations), il augmente le poids de l'utérus, raccourcit le délai avant l'ouverture vaginale et modifie la durée du cycle (aug­mentation de la durée du diœstrus) [14].

  Chez le rat mâle adulte, une toxicité testiculaire (vacuoli­sation et réduction du diamètre des tubes séminifères, nécrose cellulaire) a été montrée après exposition répétée par gavage à des doses létales (250 - 400 mg/kg). L'exposi­tion par voie orale dans la nourriture (650 et 2000 ppm pendant 3 générations), qui ne provoque pas de modifica­tion des index spermatiques, a un effet toxique moins prononcé que l'administration par gavage, probablement à cause du pic sanguin de 4-nonylphénol moins impor­tant. Chez le rat mâle immature (100 mg/kg/j du 21^e au 53^e jour après la naissance), il provoque un retard de séparation prépuciale, ainsi qu'une baisse du comptage spermatique et du pourcentage de spermatozoïdes mobi­les dans l'épididyme.

  Chez la souris, le 4-nonylphénol a un effet sur les organes reproducteurs (lésions dégénératives) et sur la qualité du sperme des parents et des petits de la 1^re génération sans modification du nombre de spermatozoïdes et de nais­sances. L'effet toxique s'intensifie avec les générations: une baisse significative du nombre de petits nés lors de la 2^e portée de la 2^e génération est observée, sans modifica­tion du sex-ratio ou du nombre de petits vivants [15].

  Une NOAEL de 15 mg/kg/j dans la nourriture a été établie pour les modifications du système reproducteur et une LOAEL de 100 mg/kg/j dans la nourriture pour la toxicité testiculaire. Il a été montré que seul le 4-nonylphénol inchangé a un effet sur les récepteurs œstrogènes ; il faut donc atteindre des doses orales telles que le métabolisme soit saturé pour obtenir une modification du système reproducteur.

• Toxicité sur l’Homme [16, 17]

  Les données humaines sont très rares. Deux cas de leucodermies professionnelles ont été rapportés. Les données ne permettent pas de conclure vis-à-vis des risques cancérogènes du produit. Il n’existe pas de données sur les effets mutagènes ou toxiques pour la reproduction.

  Deux cas de leucodermie professionnelle chez des fem­mes utilisant des détergents renfermant du nonyl- (ou octyl-) phénylpolyoxyéthylène à 10 % (pour dégraisser des métaux) ont été rapportés par des auteurs japonais [17]. Ceux-ci incriminent soit le produit lui-même à l'origine de la dépigmentation, soit la présence de nonylphénol libre contaminant le détergent, en particulier en cas de décom­position thermique de celui-ci.

  Une étude cas-témoins a cherché à mettre en relation le cancer du sein et l'exposition à des substances chimiques œstrogéniques. Sur les 261 cas, 21,5 % étaient probable­ment exposés au nonylphénol. Aucune différence avec les témoins n'a été observée.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal