Pathologie - Toxicologie
-
Toxicocinétique - Métabolisme [13]
Chez l’homme comme chez l’animal, la γ-butyrolactone est rapidement et complètement absorbée, métabolisée en γ-hydroxybutyrate (GHB) et éliminée essentiellement dans l’air expiré sous forme de CO2.
La toxicocinétique et le métabolisme de la γ-butyrolactone sont similaires chez l’homme et chez l’animal.
Chez l'animal
Absorption
Après administration par voie orale, la γ-butyrolactone est rapidement et complètement absorbée à toutes les doses testées (rat, dose unique de 400 à 1600 mg/kg) ; le pic plasmatique est proportionnel à la dose d’exposition [14].
A la suite d’une application cutanée (pureté non précisée), environ 10 % de la dose sont absorbés chez le rat. In vitro, la vitesse d’absorption mesurée à travers la peau humaine est de 1,1 g/m2/h.
Métabolisme
La γ-butyrolactone est rapidement métabolisée ; la demi-vie plasmatique est inférieure à 1 minute après injection intraveineuse (iv) [15]. Elle est transformée en γ-hydroxybutyrate (GHB) par une lactonase présente essentiellement dans le plasma et le foie et ayant les mêmes propriétés chez l’homme et chez l’animal. Après ingestion, le métabolite majeur, le GHB, peut être formé dans le tractus intestinal par une hydrolyse non enzymatique.
La métabolisation du GHB, substance naturelle du cerveau des mammifères, peut varier en fonction de la concentration plasmatique, de l’organe considéré ou de son origine (endogène ou issue de la métabolisation de la γ-butyrolactone) ; plusieurs voies ont été suggérées :
- conversion en acide succinique et autres intermédiaires du cycle de Krebs ; cependant, peu de 14C-succinate apparait après exposition par injection intra-veineuse (iv) ou intra-péritonéale (ip) chez le rat ou le chat, à la 14C-γ-butyrolactone ;
- interconversion en acide γ-aminobutyrique par l’intermédiaire d’une transaminase sans passer par le cycle de Krebs ; cette voie a été mise en évidence in vitro sur des coupes de cerveau ;
- cassure par β-oxydation, dans d’autres organes comme le foie.
Schéma métabolique
Excrétion
La γ-butyrolactone est rapidement éliminée, essentiellement dans l’air expiré sous forme de CO2 ; chez le rat, du 14CO2 est détecté dans l’air, 4 minutes après exposition à la 14C γ-butyrolactone, avec un pic maximum atteint en 15 minutes et une élimination de 75-85 % en 24 heures.
Chez l'Homme
Chez l’homme, 1 à 5 % de la dose initiale en γ-butyrolactone sont excrétés dans les urines sous forme de de γ-hydroxybutyrate, S-3,4-dihydrobutyrate et acide glycolique ; la demi-vie d’élimination de la γ-butyrolactone serait de 20-30 minutes. Le passage placentaire ou dans le lait maternel n’a pas été documenté [7, 16].
-
Mode d'actions [13]
La faible toxicité systémique de la γ-butyrolactone est à relier à la rapidité de sa transformation et de son élimination.
Les effets pharmacologiques et toxiques de la γ-butyrolactone sont attribuables à son métabolite principal le γ-hydroxybutyrate (GHB) ou à l'acide γ-butyrique, source principale du GHB endogène dans le cerveau. Le GHB serait impliqué dans la transmission nerveuse. L'administration de doses « anesthésiantes » de γ-butyrolactone ou de GHB provoque un blocage aigu du flux d'impulsion dans la voie dopaminergique des noyaux gris centraux. L'activité neurophysiologique de la dopamine est complètement inhibée pendant au moins 1 heure.
-
Toxicité expérimentale
Toxicité expérimentale
Chez l’animal, la γ-butyrolactone est faiblement toxique par voies orale, cutanée et respiratoire. Son principal effet est le développement d’un état hypnotique et sédatif. La γ-butyrolactone est irritante pour les yeux ; elle ne présente aucun potentiel de sensibilisation ou d’irritation cutanée.
Les animaux exposés à long terme à la γ-butyrolactone présentent une sédation initiale qui diminue lors de la prolongation de l'exposition.
La γ-butyrolactone n'est pas mutagène. In vitro, à fortes doses et en présence d'activation métabolique, elle induit des aberrations chromosomiques et des échanges entre chromatides sœurs. In vivo, les résultats des tests réalisés sont négatifs.
La γ-butyrolactone n'est pas cancérogène par voies orale et sous-cutanée chez le rat des 2 sexes et chez la souris femelle ; chez la souris mâle, seules des phéochromocytomes bénins ou malins sont observés, mais uniquement à la plus faible dose testée. Par contre, elle diminue le taux de tumeurs spontanées de divers organes. Le CIRC (IARC) a classé la γ-butyrolactone dans le groupe 3 (agent ne pouvant être classé quant à sa cancérogénicité pour l'homme, en raison d'indications insuffisantes chez l'homme et d'indications limitées chez l'animal).
Les effets de la γ-butyrolactone sur la fertilité n’ont pas été étudiés de manière adéquate. Des études de toxicité à doses répétées, chez le rat et la souris (par voies orale et/ou intra-péritonéale), montrent qu’elle n’altère pas les organes reproducteurs. Aucun effet sur le développement n’est observé chez le lapin par inhalation ou chez le rat par voie orale.
Toxicité aiguë
La γ-butyrolactone a une faible toxicité aiguë par voie orale : la DL50 est de 1580-1920 mg/kg chez le rat et de 1260 mg/kg chez la souris [8, 13]. Il n'y a pas de signe clinique autre que des effets sédatifs et hypnotiques, caractérisés par une perte des réflexes de redressement à partir de 500 mg/kg ; la narcose est fonction de la dose et de l'espèce, elle peut durer de quelques minutes à plusieurs heures. Des doses plus faibles (100 à 200 mg/kg) ont un effet biphasique, avec réduction d'activité puis hyperactivité. La sédation et l'effet hypnotique sont associés à une modification de l'activité électrique ; l'électroencéphalogramme présente de fortes amplitudes chez le rat, le chat et le lapin avec arrêt concomitant de l'activité comportementale [13].
L'inhalation de vapeurs de γ-butyrolactone pendant 4h n'est pas létale, la CL50 du rat est supérieure à 5100 mg/m3. Les animaux apparaissent prostrés et léthargiques, ils présentent des difficultés respiratoires et une réduction temporaire de la prise de nourriture [8].
Chez le cobaye, la DL50 cutanée est de 5600 mg/kg [7].
Chez le lapin, après application sous pansement occlusif de GBL non diluée, seul un léger érythème est rapporté, réversible en 15 min [8].
La γ-butyrolactone est irritante pour l'œil de lapin, après instillation de 0,1 mL non dilué dans le sac conjonctival. Les effets irréversibles suivants sont observés : opacification de la cornée, inflammation de l’iris, rougeur et œdème de la conjonctive [8].
Un test de stimulation locale des ganglions lymphatiques (LLNA) a été réalisé pour évaluer le potentiel sensibilisant de la γ-butyrolactone et donne des résultats négatifs [8].
Toxicité subchronique, chronique [13]
L'exposition de rats (0–56–112–225–450 ou 900 mg/kg pc/j) ou de souris (0-65-131-262-525 ou 1050 mg/kg pc/j), par gavage pendant 13 semaines, entraîne la mort de tous les mâles à la plus forte dose (décès d’une seule femelle) et, à toutes les doses, une sédation temporaire des mâles et femelles après l'exposition. Les animaux développent une accoutumance à l'effet sédatif en 2-3 semaines pour le rat et en 3-4 semaines pour la souris. Les examens macroscopique et histologique des principaux organes n’ont pas montré d’anomalie liée au traitement.
Une exposition pendant 2 ans par gavage (112-225 mg/kg pc/j rats mâles, 225-450 mg/kg pc/j rats femelles, 262-525 mg/kg pc/j souris, 5 j/sem) entraîne une baisse de poids chez les rats femelles et les souris des deux sexes. La survie des rats mâles est légèrement augmentée à la plus forte dose (en lien avec la diminution de l’incidence de leucémies observée chez ces animaux). La diminution de la survie des souris mâles à la plus forte dose testée est liée à l’augmentation de l’agressivité des mâles à leur réveil qui se traduit par un nombre accru d’attaques (lésions de morsures) envers les autres mâles, encore léthargiques.
Effets génotoxiques [15]
In vitro
La γ-butyrolactone n'est pas mutagène, avec et sans activation métabolique pour les bactéries, les cellules V79 de hamster et les fibroblastes humains en culture. Aux fortes doses (> 2500 μg/mL) et en présence d'activateurs métaboliques, elle induit des aberrations chromosomiques et des échanges entre chromatides sœurs dans les cellules CHO de hamster chinois ; par contre, dans d’autres études réalisées avec des doses plus faibles, aucune augmentation du nombre d’aberrations chromosomiques (cellules de foie de rat, sans activation métabolique) ou d’échanges de chromatides sœurs (cellules CHO, avec et sans activation) n’est observée.
In vivo
La γ-butyrolactone n'induit pas de mutation létale liée au sexe chez la drosophile (28 000 ppm dans la nourriture), ni de micronoyaux dans les cellules de moelle osseuse de souris (495 et 984 mg/kg pc/j, intra-péritonéale, 2 injections), ni de modification de la morphologie spermatique chez la souris (560 mg/kg pc/j, ip, 5 injections).
Effets cancérogènes [13, 15]
La γ-butyrolactone n'est pas cancérogène par voie orale chez le rat (gavage, 112 ou 225 mg/kg pc/j pour les mâles, 225 ou 450 mg/kg pc/j pour les femelles, 5 j/sem, 2 ans) ; au contraire, à la plus forte dose, elle diminue l'incidence des leucémies spontanées chez les mâles et des fibroadénomes des glandes mammaires chez les femelles. Chez la souris mâle (gavage, 262 ou 525 mg/kg pc/j, 5 j/sem, 2 ans), elle induit des lésions prolifératives de la médullo-surrénale à la plus faible dose (phéochromocytomes bénins ou malins, hyperplasie) et diminue, l'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires spontanés aux deux doses testées. Aucun effet n’est observé chez les souris femelles.
Injectée par voie sous-cutanée, la γ-butyrolactone n'induit pas l'apparition de tumeurs au site d'injection chez le rat (2 mg, 2 fois/sem, 61 sem) et la souris (0,005 mg, 3 fois/sem, 4 sem). Son dépôt sur la peau de souris (0,1 mL d’une solution à 10 % dans l'acétone, 3 fois/sem, toute la vie) n’est à l’origine d’aucune tumeur cutanée. Une diminution de l’incidence des tumeurs pulmonaires spontanées est rapportée après l’application sur la peau de souris, 2 fois par semaine durant toute la vie, d’une solution à 1 % dans l’acétone.
Le CIRC (IARC) a classé la γ-butyrolactone dans le groupe 3 (agent ne pouvant être classé quant à sa cancérogénicité pour l'homme, en raison d'indications insuffisantes chez l'homme et d'indications limitées chez l'animal).
Fertilité
L’injection par voie intra-péritonéale de γ-butyrolactone (dose unique, 62,5-125-250-500-750 mg/kg) chez des rates pendant le pré-œstrus, entraîne une inhibition dose-dépendante de l’ovulation avec absence totale d’ovulation à 750 mg/kg. La dose effective qui provoque 50 % de l'effet anovulatoire est 250 mg/kg [8]
L'exposition de rats (0-56-112-225-450-900 mg/kg pc/j) ou de souris (0-65-131-262-525-1050 mg/kg pc/j), par gavage pendant 13 semaines, entraîne la mort de tous les mâles à la plus forte dose (décès d’une seule femelle). L’examen des organes de reproduction des mâles et des femelles n’a révélé aucune lésion en lien avec le traitement, chez le rat et la souris [13].
Développement
Chez le lapin, l'inhalation de γ-butyrolactone (0,5 - 1,4 5 mg/l, 6 h/j, du 7ème au 19ème jour de gestation) ne produit ni toxicité maternelle ni embryo- ou fœtotoxicité. Aucune modification du nombre de corps jaunes, de sites d’implantation, de pertes pré ou post-implantatoires et du taux de résorptions ou de fœtus viables, du sexe-ratio, n’a été observée ; de même, le poids des fœtus et l’incidence des malformations ou variations, squelettiques et viscérales, restent inchangés. La NOAEL est de 5 mg/l pour la toxicité maternelle et le développement [16].
Cette absence d’effet est aussi rapportée chez le rat, par voie orale (10-50-125-250-500 mg/kg pc/j, gavage du 6ème au 15ème jour de gestation) : la γ-butyrolactone n’induit pas de toxicité systémique maternelle, ni aucune modification du nombre total de sites d’implantations, des taux de résorptions et de pertes pré et post-implantatoires, du nombre de fœtus vivants ou morts, ou du sexe-ratio. Seule une baisse du poids du placenta est observée chez tous les animaux traités, mais sans pour autant suivre une relation dose dépendante. Une augmentation du poids des fœtus est rapportée à 50-125 et 250 mg/kg pc/j, non expliquée par les auteurs. Les examens macro et microscopiques des fœtus n’ont rien révélé d’anormal [18].
-
Toxicité sur l’Homme
Les seuls cas rapportés concernent des ingestions accidentelles chez des sujets non professionnellement exposés. Les symptômes observés, spontanément réversibles, peuvent associer : troubles digestifs, neurologiques, cardio-respiratoires, hypothermie. On ne dispose pas de donnée sur l’exposition chronique à la ƴ-butyrolactone. Les effets génotoxiques, cancérogènes et sur la reproduction n’ont pas été étudiés chez l’homme.
Il n'existe pas de donnée toxicologique chez des sujets professionnellement exposés à la γ-butyrolactone.
Toxicité aiguë [2, 17, 19-23]
Les effets produits par la γ-butyrolactone sont très proches de ceux observés avec l'acide γ-hydroxybutyrique ou γ- hydroxybutyrate (GHB), métabolite principal de la γ-butyrolactone.
Une intoxication aiguë par ingestion avec la γ-butyrolactone peut entraîner rapidement une anxiété, une agitation, des troubles digestifs (nausées, vomissements), des troubles neurologiques (mouvements cloniques, confusion, convulsion, hypotonie, amnésie, coma pouvant aller jusqu’au décès), des troubles cardio-respiratoires (bradycardie, hypotension artérielle, dépression respiratoire, parfois tachycardie) ou encore une hypothermie. L’évolution est le plus souvent favorable, même en cas de coma, si la prise en charge est précoce et adaptée.
Par voie cutanée, les données disponibles n’ont pas montré de potentiel irritant ou sensibilisant pour la γ-butyrolactone chez l’homme.
Toxicité chronique
Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
Effets génotoxiques
Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
Effets cancérogènes
Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
Effets sur la reproduction
Aucune donnée n’est disponible chez l’homme à la date de publication de cette fiche toxicologique.
-
Interférences métaboliques
-
Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal