Acrylate de méthyle

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme [4]

  L’acrylate de méthyle est absorbé quelle que soit la voie d’exposition, distribué dans tout l’organisme et rapide­ment excrété dans l’urine sous forme de métabolites et dans l’air expiré sous forme de CO₂.

  Chez l'animal

  Absorption

  Il n'y a pas d'étude spécifique pour mesurer l'absorption de l'acrylate de méthyle ; cependant, une toxicité aiguë, objectivée par des valeurs de DL50 et CL50, a été observée, ce qui présume une absorption quelle que soit la voie d'exposition.

  Distribution

  Des autoradiographies, réalisées chez le cobaye avec du ¹⁴C]-acrylate de méthyle, ont montré une distribution des molécules radiomarquées :

  • 2 heures après exposition par voie orale (0,4 mmoles/kg), dans tous les organes y compris le cerveau ; la clairance est rapide, dans les 16 heures suivantes les molécules radiomarquées persistent dans le foie et la ves­sie. Après 16 heures, on ne les retrouve que dans l'épithé­lium des muqueuses stomacales, intestinales et de la cavité buccale ;
  • après injection intrapéritonéale (i.p.), dans tous les organes ; la clairance est rapide, sauf dans le foie (24 heures) et la vessie (48 heures) où les molécules radiomarquées sont retenues dans l'épithélium des muqueuses ;
  • au site d'application cutanée (45,6 mg/kg), avec de faibles quantités dans les reins et la vessie. La pénétration dans le derme et le tissu sous-cutané ne se fait qu'entre 8 et 16 heures après exposition et après une modification toxique de la peau (œdème principalement), puis les molécules radiomarquées se distribuent dans le reste de l'organisme.

  Métabolisme

  L'acrylate de méthyle est métabolisé par deux voies (cf. fig. 1) :

  • une hydrolyse par l'intermédiaire d'une carboxylestérase (voie prépondérante) qui oxyde la molécule jusqu'à la formation de CO₂ par l'intermédiaire du cycle des acides tricarboxyliques ;
  • une conjugaison au glutathion qui forme deux méta­bolites thioéthers excrétés dans l'urine.

  Schéma métabolique

  

  Excrétion

  L'acrylate de méthyle est éliminé dans l'air expiré sous forme de CO₂ (59 %) et dans l'urine (10-50 %) sous forme de deux métabolites (cf. fig. 1).

  La N-acétyl-S-(2-carboxyéthyl)-cystéine urinaire repré­sente, chez le rat, 6,6 % de la dose administrée i.p. (0,14 mmoles/kg soit 12 mg/kg) ; le dérivé ester méthylique est également décelé dans l'urine à un taux 20 fois inférieur. En cas d'injection d'un inhibiteur de la carboxylestérase (TOTP, tri-orthotolyl phosphate) avant exposi­tion à l'acrylate de méthyle, l'excrétion de thioéthers augmente de 2 à 24 fois, avec une baisse concomitante d'excrétion de CO₂.

  Chez le cobaye, une exposition orale produit une excré­tion urinaire de thioéthers de 13,8 % en 72 heures (11 % en 24 heures, 2,5 % le jour suivant et 0,3 % le 3^e jour). L'ex­position i.p. engendre 29,4 % de thioéthers (16,5 % au jour 1, 10,5 % au jour 2 et 3 % au jour 3) et 35,4 % de CO₂ à 72 heures, dont plus de la moitié en 24 heures. Après exposition cutanée, l'élimination de thioéthers est beau­coup plus faible (1,2 % en 24 heures, 2 % le jour suivant et 1 % le 3^e jour).

  Une exposition par inhalation du rat (135 - 370 - 490­ - 720 ppm soit 483 - 1320 - 1750 - 2580 mg/m³) pendant 4 heures provoque une baisse en relation avec la concen­tration des groupements sulfhydryles non protéiques dans les poumons, le foie et le sang ; cette baisse est accentuée par l'administration de TOTP, elle est liée au taux de baisse de la fréquence respiratoire. L'excrétion uri­naire de thioéthers représente 2 à 3 % de la concentration inhalée après 6 heures d'exposition.

  Chez l'Homme

  Le métabolisme de l'acrylate de méthyle n'a pas été étu­dié chez l'homme ; cependant, certains symptômes obser­vés supposent une absorption par inhalation ou par la peau.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale

  Toxicité expérimentale

  Les effets toxiques aigus ou chroniques observés, sont liés à l'action irritante de l'acrylate de méthyle sur la peau et les muqueuses. C' est un sensibilisant cutané. L'acrylate de méthyle est clastogène mais pas mutagène in vitro et la majorité des tests effectués in vivo donnent des résultats négatifs. Il n’est pas cancérogène chez le rat par inhalation (classé par le CIRC dans le groupe 3). L’acrylate de méthyle est fœtotoxique à des concentrations toxiques pour les mères.

  Toxicité aiguë [1, 4, 5]

  Voie	Espèce	CL50/DL50
  	Rat	750-1350 ppm/4 h
  Inhalatoire	Souris	1420-1590 ppm/4 h
  	Hamster	700-890 ppm/4 h
  	Lapin	2430 ppm/1 h
  	Rat	277-300 mg/kg
  Orale	Souris	826-840 mg/kg
  	Lapin	180-280 mg/kg
  Cutanée	Rat	1300 mg/kg
  	Lapin	1243 mg/kg

  Tableau I. CL50/DL50 de l'acrylate de méthyle

  Symptômes

  Le principal effet toxique est une irritation au site d'exposition :

  • irritation de la bouche, de la gorge et de l'estomac, diarrhées et douleurs abdominales après exposition orale ;
  • irritation sévère du tractus respiratoire supérieur (nez, gorge, bronches) pour une exposition par inhalation, avec une lésion pulmonaire (œdème hémorragique, emphy­sème, arrêt respiratoire) pour des expositions plus élevées ;
  • irritation cutanée locale, voire corrosion (œdème, hémorragie, inflammation) après un dépôt sur la peau.

  Irritation - Sensibilisation

  L'acrylate de méthyle est un irritant sévère de la peau et des yeux chez le lapin ; il est irritant pour le tractus respiratoire et pour les muqueuses chez de nombreuses espèces. C'est un sensibilisant cutané chez le cobaye.

  Toxicité subchronique, chronique [4]

  Orale

  Chez le rat (eau de boisson 0 - 1 - 5 - 20 mg/kg/j, 13 semaines), l'acrylate de méthyle provoque une légère baisse de la prise de poids et de boisson à la forte dose, ainsi qu'une augmentation du taux des lésions rénales spontanées caractérisées par une dilatation des tubes rénaux et une formation de cylindres éosinophiles. La NOAEL est de 5 mg/kg/j. Par gavage (95 - 190 - 380 mg/kg, 5 fois/sem, 5 semaines), la létalité n'apparaît qu'à la plus forte dose avec des lésions de la muqueuse gastrique (épaissis­sement et hémorragies locales), les autres doses sont sans effet observé.

  Le lapin (gavage 23 mg/kg/j, 5 j/sem, 33 jours), ne pré­sente qu'un retard de croissance et une légère perte de poids pendant le traitement.

  Cutanée

  Chez le lapin, 60 applications de 4 ml d'une solution à 1 % provoquent une augmentation des α- et ß-globulines, avec un quotient albumine/globuline diminué, une aug­mentation des phosphatases alcaline et acide, des altéra­tions nécrotiques de la peau (nécrose de l'épiderme et de l'adventice) et une concentration locale de mastocytes et de lymphocytes dans le derme.

  Inhalation

  Chez le rat (0 - 23 - 124 - 242 - 626 ppm soit 0 - 82 - 444 - 866­ - 2240 mg/m³, 6 h/j, 5j/sem, 12 sem), la plus forte concen­tration induit une létalité générale entre les semaines 2 et 27 après l'exposition. Les animaux présentent une irrita­tion sévère et une décharge hémorragique des yeux et du nez ainsi qu'une dyspnée importante. L'autopsie révèle atrophie de la muqueuse nasale, kératinisation de la zone limite entre épithélium olfactif et respiratoire, rhinite, tra­chéite, hyperémie pulmonaire et broncho-pneumonie. Aux autres concentrations, seule l'irritation nasale per­siste, sans altération morphologique; elle est associée à une baisse de prise de poids et une augmentation de poids des poumons (deux sexes) et du foie (femelles). La NOAEC a été établie à 23 ppm.

  De nombreuses études menées chez le rat, le cobaye et le lapin ont montré une sensibilité plus grande du lapin à l'acrylate de méthyle en exposition subchronique par inhalation.

  Effets génotoxiques [5-7]

  In vitro

  Test	Souche/Cellules	Résultat
  Mutation bactéries (test d'Ames)	Salmonella typhimurium TA98, 100, 1535, 1537, 1538	Négatif ± activateurs métaboliques
  Mutation cellules de mammifère	Cellules ovariennes de hamster chinois	Négatif sans activateurs métaboliques
  	Cellules de lymphome de souris (TK± L5178Y)	Positif sans activateurs métaboliques. Mutation due à un effet clastogène (petites colonies)
  Aberrations chromosomiques	Cellules de poumon de hamster (CHL)	Positif en relation avec la dose
  	Cellules ovariennes de hamster chinois	Positif
  	Cellules de lymphome de souris (TK± L5178Y)	Positif sans activateurs métaboliques

  In vivo

  Test	Animal	Résultat
  Micronoyaux	Souris DDY (inhalation, 2100 ppm, 3 h), moelle osseuse	Négatif
  	Souris (oral, 62,5-125-250 mg/kg), moelle osseuse	Négatif
  	Souris (i.p., 37,5-75-150-300 mg/kg, 2 fois à 24 h d’intervalle), moelle osseuse	Positif à la faible dose ; non fonction de la dose et effet cytotoxique
  Mutation létale récessive liée au sexe	Drosophile (500 ppm dans la nourriture)	Négatif

  Tableau II. Génotoxicité de l'acrylate de méthyle

  Effets cancérogènes [5, 7]

  Des rats exposés par inhalation (0 - 15 - 45 - 135 ppm soit 0 - 53 - 158 - 475 mg/m³, 6 h/j, 5 j/sem, 24 mois) ne pré­sentent aucune augmentation du taux de tumeurs en relation avec le traitement. Une grande variété de lésions est produite, dont une atrophie de la portion antérieure de l'épithélium olfactif en fonction de la concentration et, à la plus forte concentration, une régénération subsé­quente avec remplacement par l'épithélium respiratoire (perte des cellules olfactives et ciliées) et une augmenta­tion significative des tumeurs bénignes de l'hypophyse (deux sexes) et des néoplasmes épithéliaux (mâles), mais sans relation dose-effet. La NOAEC est de 15 ppm.

  Effets sur la reproduction [8]

  Les effets de l'acrylate de méthyle sur la fertilité n'ont pas été testés.

  Il n'a pas d'effet embryo- ou fœto létal ou tératogène chez le rat. Une exposition in utero par inhalation (25 - 50­ - 100 ppm, 6 h/j, du 6^e au 20^e jour de gestation) induit, chez le fœtus, une toxicité à 100 ppm, objectivée par une baisse de poids fœtal en présence de toxicité maternelle (diminution de la prise de poids et de nourriture à des concentrations supérieures ou égales à 50 ppm).

• Toxicité sur l’Homme

  L'acrylate de méthyle est un irritant des muqueuses (oculaire et respiratoire) et de la peau. Il induit des allergies cutanées.

  Toxicité aiguë [1, 4, 5]

  Les effets aigus ont été décrits dans des articles souvent anciens, la substance apparaît comme un irritant cutané modéré. Les projections accidentelles d'acrylate de méthyle peuvent provoquer des brûlures oculaires sévères touchant notamment la cornée. Enfin l'inhalation de concentrations supérieures à 70 ppm se révèle irritante pour le tractus respiratoire.

  Kanerva décrit un cas de sensibilisation faisant suite à une exposition cutanée accidentelle aiguë à l'acrylate de méthyle [10]. Cavelier rapporte qu'une application d'acry­late de méthyle à 20 % pendant 24 heures induit un éry­thème chez dix sur trente des sujets étudiés, et deux sujets présentaient une réaction allergique confirmée par un examen histologique[9].

  Toxicité chronique

  Dans une étude rapportée par Ecetoc[4], quinze ouvriers exposés à de l'acrylate de méthyle lors de campagnes de production de 8 semaines, les auteurs rapportent des signes mineurs d'irritation oculaire ; par contre, aucun effet respiratoire n'est constaté au cours d'épreuves fonc­tionnelles respiratoires. L'exposition dans le groupe le plus exposé était en moyenne de 2 ppm avec des pics d'expo­sition de 2 à 5 minutes pouvant atteindre 126 ppm.

  Plusieurs cas de sensibilisation sont rapportés chez des sujets régulièrement exposés à l'acrylate de méthyle [4].

  Effets cancérogènes [7]

  Il n'y a pas de donnée disponible sur ce sujet.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal