Hexaméthylènetétramine

Pathologie - Toxicologie

• Toxicocinétique - Métabolisme

  L’hexaméthylènetétramine est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal ; aucune donnée n’existe sur l’ab­sorption par inhalation ou par la peau.

  Chez l'Homme

  Chez l’homme (administration orale de 1g d'hippurate d'hexaméthylènetétramine), le pic plasmatique est atteint après 1 heure et la demi-vie plasmatique est de 4,3 heures. Le volume de distribution moyen (0,56 L/kg) correspond au volume aqueux corporel. Une excrétion uri­naire de 90 % de la dose est mesurée 12 heures après administration, même en cas d'exposition multiple; il n'y a pas d'accumulation corporelle.

  L'hexaméthylènetétramine passe lentement la barrière placentaire et est détectée dans le liquide amniotique et le lait. La concentration dans le lait de la mère est du même ordre que la concentration plasmatique.

• Mode d'actions
• Toxicité expérimentale [1]

  Toxicité aiguë

  L’hexaméthylènetétramine a une faible toxicité aiguë chez l’animal ; elle est sensibilisante, mais pas irritante.

  La toxicité aiguë de l'hexaméthylènetétramine est faible chez le rat: les DL50s orale et cutanée sont respective­ment supérieures à 20 g/kg et à 2 g/kg. Le seul symptôme noté est une coloration jaunâtre de la peau au site d'ap­plication, encore présente après 14 jours.

  Irritation

  L'hexaméthylènetétramine (0,5 g sous occlusion) n'est pas irritante pour la peau du lapin, abrasée ou pas; cepen­dant, une exposition prolongée (24 heures) provoque une faible irritation (même avec une solution à 0,2 %) qui pourrait être due à la formation d'aldéhyde formique.

  Déposée dans l'œil du lapin (0,1 g), elle n'induit qu'une hypersécrétion lacrymale au premier jour.

  Sensibilisation

  L'hexaméthylènetétramine est fortement sensibilisante pour le cobaye (test de maximisation, induction : solution à 30 %, déclenchement: solution à 50 %) avec apparition d'érythème et d'œdème.

  Toxicité subchronique, chronique

  L’hexaméthylènetétramine n’est pas toxique pour l’animal, en expositions répétées ou continues, par voies orale ou cutanée.

  De nombreuses expositions, chez le rat par voie orale (gavage, dans la nourriture ou l'eau de boisson), n'ont déclenché aucun symptôme; seule apparaît une colo­ration jaune citron du pelage. La NOAEL est de 1130 mg/kg/j chez le mâle et 1570 mg/kg/j chez la femelle pour une exposition de 333 jours par gavage; la NOEL est de 1500 - 2000 mg/kg/j chez le mâle et 2000 - ­2500 mg/kg/j chez la femelle pour une administration dans l'eau de boisson pendant 104 semaines. Le chat, recevant 61 mg/kg/j pendant 742 jours, ne présente aucun symptôme toxique. La souris exposée pendant 30 ou 60 semaines (doses administrées dans l'eau de bois­son), présente une diminution de la croissance à 2500 mg/kg/j et une baisse de la survie à 12 500 mg/kg/j ; cet effet varie avec la souche.

  Par voie cutanée, chez le lapin, l'hexaméthylènetétramine (1300 mg/kg/j, 5 j/sem pendant 6 semaines sans occlu­sion) n'induit ni lésion locale ni effet systémique.

  Effets génotoxiques

  L’hexaméthylènetétramine est un mutagène faible in vitro ; les tests pratiqués in vivo donnent des résultats négatifs.

  In vitro, l'hexaméthylènetétramine, à forte dose, donne une réaction faiblement positive dans le test d’Ames, pour TA97, TA98 et TA100 uniquement, avec ou sans activa­teurs métaboliques. Dans les cellules V79 de hamster syrien, elle induit une faible augmentation du taux d'a­berrations chromosomiques et d'échanges entre chroma- tides sœurs; les résultats du test sur cellules de lymphome de souris sont négatifs.

  In vivo, chez la souris, l'hexaméthylènetétramine n'induit pas d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse, après exposition unique ou répétée par voie orale (jusqu'à 618 mg/kg), ni de létalité dominante après une injection intra-péritonéale de 10 000 mg/kg.

  Effets cancérogènes

  L’hexaméthylènetétramine n’est pas cancérogène pour le rat ou la souris par voie orale ou par injection sous-cutanée.

  In vitro, une augmentation du taux de transformation des cellules BHK-21/cl13 a été observée après exposition à 1000 µg/mL d'hexaméthylènetétramine.

  In vivo, il n'y a pas d'étude standard de cancérogenèse chez l'animal; quelques études à long terme n'ont pas montré l'apparition de tumeur par voie orale chez le rat:

  • par gavage (1130 mg/kg/j chez le mâle et 1570 mg/kg chez la femelle pendant 333 jours);
  • dans la nourriture (100 mg/kg/j du sevrage au décès) ;
  • dans l'eau de boisson (100 mg/kg/j, 5 j/sem, 50 semaines ou 1500 - 2500 mg/kg/j pendant 104 semaines) ; ou chez la souris (0 - 0,5 - 1 ou 5 % dans l'eau de boisson pendant 30 ou 60 semaines).

  Des injections sous-cutanées (50 mg/kg/j, 1 jour sur 5, pendant 100 semaines) chez le rat et la souris n'augmentent pas le taux de tumeurs.

  Effets sur la reproduction

  L’hexaméthylènetétramine n’est pas toxique pour la ferti­lité du rat. La toxicité pour le développement se manifeste, chez le chien uniquement, par une baisse de survie et un retard de croissance des nou­veau-nés avant le sevrage.

  Fertilité

  Les études disponibles sont limitées; elles ont été effec­tuées, chez le rat, avec une seule dose d'hexaméthylène­tétramine :

  • 0,16 % dans la nourriture (100 mg/kg/j) pendant 2 générations : pas d'effet sur le poids corporel ou celui des organes;
  • 1 % dans l'eau de boisson (1,5-2,5 g/kg/j pendant 2 semaines avant accouplement et jusqu'à la 20^e semaine des petits): le poids corporel des petits, mesuré au sevrage, est diminué, indiquant un retard de croissance qui se comble après arrêt du traitement;
  • 1 % dans l'eau de boisson 4 semaines avant accouple­ment et pendant 3 générations ou 2 % sur 2 générations : pas d'effet sur la survie ou sur le poids corporel.

  Développement

  Seules des informations anciennes et limitées sont dispo­nibles. Chez le rat (gavage, 100 mg/kg/j, du 7^e au 17^e jour de gestation), on observe une baisse de la prise de poids des mères mais pas d'effets sur les embryons ou les petits. Chez le chien beagle (600 ou 1250 ppm dans la nourriture (15 ou 31 mg/kg/j) du 4^e au 56^e jour après accouplement), l'hexaméthylènetétramine n'a pas d'effet sur le nombre ou la taille des portées; en revanche, elle provoque un retard de croissance et une baisse de survie des petits, à la plus forte dose, sans malformation ni effet sur le compor­tement. La NOAEL est de 15 mg/kg/j.

• Toxicité sur l’Homme

  L’exposition aigüe est essentiellement responsable de dermatoses d’irritation pour des salariés fortement exposés. L'exposition répétée a été peu étudiée. Un effet irritant cutané a été observé. Lorsque le produit est utilisé comme antiseptique urinaire, des symptômes digestifs ou d’irritation vésicale sont rapportés. Aucune donnée n’existe sur les effets mutagènes et celles disponibles concernant les effets cancérogènes sont insuffisantes pour conclure. Il n’a pas été rapporté d’effet sur la reproduction et le développement.

  Toxicité aiguë [1, 6]

  Une publication ancienne rapporte le cas d'une intoxica­tion aiguë survenue chez 60 salariés de l'industrie du caoutchouc. Le principal symptôme consistait en une der­matose des surfaces en contact avec rougeur, puis vésicules prurigineuses, et œdème.

  Irritation

  Merget a publié des dermatoses d'irritation des mains dans une population d'ouvriers fortement exposés. Le rôle exclusif de l'hexaméthylènetétramine ne peut cependant pas être affirmé.

  Sensibilisation

  Plusieurs publications consacrées à l'exploration d'eczéma professionnel rapportent des cas de résultats positifs lors de tests cutanés. Il n'a pas été signalé de cas d'asthme pro­bant. Les quelques publications en signalant ne permettent pas d'incriminer l'hexaméthylènetétramine du fait d'une polyexposition, sans pouvoir l'exclure notamment du fait de la production de formaldéhyde.

  Toxicité chronique [1, 6]

  Il y a peu de publications décrivant des expositions chro­niques mis à part des données provenant de l'utilisation médicale du produit en tant qu'antiseptique urinaire. Les effets secondaires rapportés étaient rares (moins de 3,5 % des patients). Il s'agissait principalement de symptômes digestifs, rarement d'hypersensibilité à type de rash cutané, prurit, urticaire, stomatite. Pour les expositions à forte dose et de 3 à 4 semaines, des syndromes d'irritation vésicale, avec douleurs, polakyurie, albuminurie et héma­turie. Ces effets secondaires ont été observés lors de trai­tement à forte dose sur quelques jours. Ils n'ont pas été décrits lors de traitements à plus faibles doses sur plu­sieurs semaines. Les publications rapportant des exposi­tions professionnelles ne permettent généralement pas d'incriminer spécifiquement l'hexaméthylènetétramine, les salariés étant exposés concomitamment à plusieurs produits.

  Merget a étudié l'impact pulmonaire et cutané de l'hexa­méthylènetétramine sur 33 employés d'une usine de pro­duction. Une dermatose d'irritation cutanée prédominant sur la région palmaire a été observée chez les 17 ouvriers exposés aux plus fortes concentrations mais aussi chez deux ouvriers faiblement exposés. Aucune atteinte pul­monaire n'a été détectée lors de l'examen clinique ou de tests fonctionnels respiratoires. Les patchs tests pour l'hexaméthylènetétramine étaient négatifs, sauf pour deux anciens ouvriers ayant quitté l'établissement.

  7 ouvriers de l'industrie des laques ou des plastiques, pré­sentant un asthme ou des symptômes allergiques, ont reçu des injections intracutanées de 0,2 ml du produit dilué au centième. Les réactions étaient positives.

  Effets cancérogènes [1]

  Il n'y a pas d'étude épidémiologique exploitable. Celles qui sont publiées ne permettent pas d'isoler l'exposition à l'hexaméthylènetétramine.

  Effets sur la reproduction [1]

  Trois publications rapportent la prise du produit sous forme de médicament durant la grossesse (près de 350 enfants). Il n'y a pas eu d'augmentation de prématurité ou de malformations par rapport à la population générale non exposée.

• Interférences métaboliques
• Cohérence des réponses biologiques chez l'homme et l'animal