Demeter : guide de lecture




A propos des fiches Demeter - Mode de rédaction des fiches
Les fiches Demeter constituent une synthèse des informations disponibles concernant les dangers pour la reproduction liés à une substance. Elles sont établies à partir des données publiées dans des ouvrages scientifiques, des périodiques ou des bases de données spécialisées et destinées à un public médical.

Statut des fiches
Ces fiches ont une valeur informative. L’utilisation de tout ou partie des données contenues dans ces fiches est de la seule responsabilité des utilisateurs.
L’exactitude scientifique des données contenues dans les fiches Demeter, et reprises de publications, relève de la seule responsabilité des auteurs de ces publications.

Rédaction
Ces fiches sont rédigées par Dominique Oberson (Toxibio consultant) et Dominique Lafon (INRS - Département Etudes et Assistance Médicales).
La recherche et la veille bibliographique sont assurées par Annie Bijaoui (INRS - Département Documentation).
Elles sont validées par un groupe d’experts formé de Florence Pillière, Michel Falcy (INRS - Département Etudes et Assistance Médicales), Anne-Marie Saillenfait (INRS - Département Polluants et Santé), Claire Beausoleil (Bureau d’Evaluation des Risques des Produits et agents Chimiques - BERPC).
Le secrétariat et la maquette sont assurés par Déborah Payan (INRS - Département EAM), la correction par Christine Heitz (INRS - Département EAM).

Sélection des produits
La sélection des produits est réalisée par le groupe de rédaction et d’experts précédemment cités. Les critères retenus peuvent être divers: demandes d’assistance reçues à l’INRS sur ces produits, produits fréquemment utilisés et/ou présentant des interrogations vis-à-vis de leurs effets sur la reproduction (par exemple, les solvants, les produits classés CMR toxiques pour la reproduction en catégorie 2 ou 3).

Recherche bibliographique
La stratégie de recherche bibliographique utilisée pour rédiger une fiche Demeter répond à deux obligations: suivre une méthodologie définie à l’avance et assurer une traçabilité.
Cette méthode comporte deux niveaux de recherche. Elle est évolutive et peut être modifiée en fonction de l’amélioration des connaissances. Une veille annuelle est réalisée à partir des bases de données bibliographiques et des dossiers d’expertise.

Niveau I
Le premier niveau de recherche consiste à se procurer tous les dossiers de substances ayant fait l’objet d’évaluation des risques de reprotoxicité dans le cadre d’organismes internationaux reconnus et dont les données sont accessibles. Si un tel dossier existe, on considère a priori que l’ensemble des données disponibles lors de la réalisation de cette synthèse ont été utilisées. La recherche bibliographique complémentaire est alors limitée dans le temps, pour prendre en compte les informations postérieures à cette synthèse.

Trois sources d’évaluation des risques de reprotoxicité dans le cadre d’organismes internationaux reconnus sont retenues:
- Les dossiers d’expertise sur les substances dites «existantes» au niveau européen. La communauté européenne a décidé d’évaluer les risques pour un certain nombre de substances principalement sur des critères de tonnages annuels de mise sur le marché. Les pays se sont répartis les tâches, chacun prenant en charge l’évaluation de quelques substances. Le dossier rédigé par le pays responsable est ensuite discuté par l’ensemble des pays membres. Ces dossiers sont donc consensuels, reprennent généralement l’ensemble des données publiées ou non sur une substance et font l’objet d’expertises de très haut niveau technique.
- Les dossiers d’étiquetage des substances au niveau européen. Les substances chimiques font l’objet d’une classification et d’un étiquetage au niveau européen dans le cadre du groupe sur la classification, emballage et étiquetage des substances et préparations dangereuses en application des directives 67/548/CEE et 88/379/CEE. L’INRS y représente la France.
- Les dossiers expertisés dans le cadre du National Toxicology Program (NTP) par le Center for the evaluation of risks to human Reproduction (CERHR).

En sus de ces informations, une recherche est systématiquement effectuée dans Toxnet, Medline, INRS-Biblio (à partir de 5 ans avant la date de publication de l’expertise précédemment retenue), Reprotox, Iuclid, ainsi que dans trois ouvrages spécialisés (Shepard et Thomas, Frazier et Hage, et Lewis) et un CdRom (substances toxiques pour la reproduction du Cisme). La fiche toxicologique de l’INRS est également recherchée ainsi que les études sur la reproduction réalisées par le NTP.

Niveau II
Ce niveau de recherche est déclenché en cas d’absence d’évaluation de la substance par les trois instances retenues précédemment.
Les mêmes recherches seront effectuées que lors du niveau I avec en plus une interrogation des sites internet des organismes suivants: Institut national de l’environnement industriel et des risques (INERIS), Commission de la santé et de la sécurité au travail (CSST), INCHEM, Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR), National Institute for Occupationnal Safety and Health (NIOSH), Environmental Protection Agency (EPA/OPPT), Institut de recherche Robert-Sauvé en santé et en sécurité du travail (IRSST), Arbetslivsinstitutet ainsi que dans deux ouvrages (Patty’s et Lauwerys) et un CdRom (Sax’s).
Les références exactes des sites Internet, des bases de données et des livres sont reproduites en annexe. Les résultats de la démarche de recherche bibliographique sont annexés à la fiche Demeter permettant ainsi d’assurer la traçabilité.



Chaque fiche suit un plan type :

  Identification

Synthèse des données toxicologiques par périodes d’exposition

Classification CMR / Valeurs limites

Caractéristiques (Propriétés physiques et toxicocinétiques)

Dangers pour la reproduction

Commentaires

Conduite à tenir pour le médecin du travail





Identification

4 types de données sont fournis:
Le nom chimique: le nom chimique principal retenu est en priorité le nom chimique établi d’après les règles de l’UICPA (Union internationale de chimie pure et appliquée) ou le nom commun en usage dans l’industrie ;
Les synonymes: seuls les principaux synonymes sont mentionnés ;
Le numéro CAS: ce numéro est attribué par les Chemical Abstacts Services à chaque entité chimique. Le numéro CAS est composé de trois séquences du type XXX-XX-X ou XXXXXX-XX-X ;
La formule
De plus, un lien est syst ématiquement réalisé avec la fiche toxicologique INRS ou la fiche Biotox lorsque ces documents existent. Ce lien ne peut fonctionner qu’avec un accès Internet et le logiciel Acrobat Reader.



Synthèse des données toxicologiques par périodes d'exposition

Ce tableau reprend de manière très résumée les données humaines et animales, décrites dans les pages suivantes, en les organisant selon la période d’exposition: avant la grossesse (fertilité homme ou femme), 1er trimestre de la grossesse, 2ème et 3ème trimestres, allaitement ou exposition post-natale. Il différencie les données issues d’études chez l’être humain de celles issues d’études chez l’animal.

Ce tableau permet d’avoir une vue synthétique des données sur la substance.

Un code couleur permet de déterminer si, pour chaque période d’exposition, il n’existe aucune donnée ou pas assez de données, le produit n’entraîne pas d’effet, des effets sont signalés ou le produit présente des effets particulièrement importants.



Classification CMR / Valeurs limites

Les données sur la toxicologie générale du produit ne sont pas reproduites dans la fiche Demeter. Un lien est réalisé avec la fiche toxicologique INRS lorsqu’elle existe. Seules sont signalées les classifications officielles vis-à-vis de la mutagénicité, de la cancérogénicité et de la reproduction de l’Union européenne (UE) et vis-à-vis de la cancérogénicité du Centre international de recherche contre le cancer (CIRC ou IARC en anglais) et de l’Agence de l’environnement américaine (EPA). Entre parenthèses est signalée la date de la classification connue au moment de la réalisation de la bibliographie ainsi que la date de l’adaptation aux progrès techniques (ATP) de la directive 67/548/EEC ; la date de la bibliographie étant précisée par ailleurs sur la fiche.
Les différentes classifications sont les suivantes :
Classification Mutagène
Classification de l’Union européenne
- Catégorie 1 : Substance que l'on sait être mutagène pour l'homme.
- Catégorie 2 : Substance devant être assimilée à une substance mutagène pour l'homme.
- Catégorie 3 : Substance préoccupante pour l'homme en raison d'effets mutagènes possibles.

Classification Cancérogène
Classification de l’Union européenne
- Catégorie 1:Substance que l’on sait être cancérogène pour l’homme.
- Catégorie 2:Substance devant être assimilée à une substance cancérogène pour l’homme.
- Catégorie 3: Substance préoccupante pour l’homme en raison d’effets cancérogènes possibles, mais pour laquelle les informations disponibles ne permettent pas une évaluation satisfaisante.
Classification IARC (ou CIRC en français)
- Groupe 1:L’agent est cancérogène pour l’homme.
- Groupe 2A:L’agent est probablement cancérogène pour l’homme.
- Groupe 2B: L’agent pourrait être cancérogène pour l’homme.
- Groupe 3: L’agent ne peut être classé du point de vue de sa cancérogénicité pour l’homme.
- Groupe 4 : L’agent est probablement non cancérogène pour l’homme.
Classification EPA
- Groupe 1A: L’agent est connu pour être cancérogène pour l’homme.
- Groupe 1B: L’agent est présumé cancérogène pour l’homme.
- Groupe 2: L’agent est supposé cancérogène pour l’homme.

Classification Reproduction
Classification de l’Union européenne
- Catégorie 1: Substance connue pour altérer la fertilité dans l’espèce humaine (R60).Substance connue pour provoquer des effets toxiques sur le développement dans l’espèce humaine (R61).
- Catégorie 2: Substance devant être assimilée à une substance altérant la fertilité dans l’espèce humaine (R60).Substance devant être assimilée à une substance causant des effets toxiques sur le développement dans l’espèce humaine (R61).
- Catégorie 3: Substance préoccupante pour la fertilité dans l’espèce humaine (R62).Substance préoccupante pour l’homme en raison d’effets toxiques possibles sur le développement (R63).
Codes et phrases de risques
- R60: peut altérer la fertilité.
- R61: risque pendant la grossesse d’effets néfastes pour l’enfant.
- R62: risque possible d’altération de la fertilité.
- R63: risque possible pendant la grossesse d’effets néfastes pour l’enfant.

Valeurs limites d’exposition professionnelle
La valeur limite d’exposition d’un composé chimique représente la concentration dans l’air que peut respirer une personne pendant un temps déterminé sans risque d’altération pour sa santé, même si des modifications physiologiques réversibles sont parfois tolérées. Aucune atteinte organique ou fonctionnelle de caractère irréversible ou prolongé n’est raisonnablement prévisible.

Concernant les effets vis-à-vis de la reproduction, ils sont généralement pris en compte lors de la fixation des valeurs limites mais uniquement lorsque des données expérimentales existent, ce qui est très rarement le cas. En pratique, ces valeurs ne prennent généralement pas en compte la reproduction.

Dans le cas des fiches Demeter, ces valeurs sont signalées car elles permettent d’avoir une idée des niveaux d’exposition maximum que l’on peut éventuellement observer en milieu professionnel.

La Valeur limite de moyenne d’exposition (VME) est destinée à protéger les travailleurs des effets à terme, mesurée ou estimée sur la durée d’un poste de travail de 8 heures.

Cette fiche reprend uniquement les VME fixées par le ministère du travail français et/ou l’Union européenne. Lorsqu’elles sont absentes ou qu’elles diffèrent, les valeurs fixées par l’ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienist) aux Etats-Unis et/ou la Commission MAK en Allemagne peuvent être signalées. Cette dernière publie également des valeurs spécifiques pour la grossesse. Elle définit 4 groupes suivant la potentialité tératogène des substances:
Groupe A: le risque est établi avec certitude. L’exposition pendant la grossesse comporte un risque pour l’enfant à naître même si les valeurs MAK (Maximale arbeitsplatz konzentration) ou BAT (Biologischer arbeitsstoff toleranz-wert) sont respectées.
Groupe B: selon les données disponibles, le risque doit être considéré comme probable même si les valeurs MAK ou BAT sont respectées.
Groupe C: il n’y a pas lieu de craindre un risque pour l’embryon ou le fœtus si les valeurs MAK ou BAT sont respectées.
Groupe D: les données disponibles n’autorisent pas une conclusion sûre.
Ces 4 groupes A, B, C, D ne sont pas retranscrits dans la fiche Demeter.



Caractéristiques

Propriétés physiques
Les données fournies sont volontairement très partielles et veulent donner uniquement au lecteur des clés rapides et compréhensibles pour pouvoir évaluer si le produit se présente sous une forme pouvant entraîner une exposition des personnes (solubilité, forme liquide, poudre ou autre, volatilité), si le produit peut être perçu par l’odeur, par quelle voie d’exposition il peut pénétrer dans l’organisme. Les données sont essentiellement fournies sous une forme qualitative (par exemple très peu soluble, modérément volatil). Le lecteur qui aurait besoin de données chiffrées peut consulter, entre autre, la fiche toxicologique INRS quand elle existe. Les fiches toxicologiques de l'INRS constituent une synthèse de l'information disponible concernant une substance ou un groupe de substances. Elles sont disponibles en intégral sur le site Internet de l’INRS.
Facteur de conversion: la ppm, partie par million en volume, est l’unité couramment utilisée pour exprimer les concentrations de gaz ou de vapeurs dans l’air (1 ppm = 1 microl/l ou 1 cm ³/m³). La correspondance entre les valeurs exprimées en ppm et celles exprimées en mg/m³ est donnée par la formule suivante: [ppm] = [mg/m³] x V / masse molaire, V = 24,45 à 25 °C et sous pression normale (101,3 kPa).

Toxicocinétique et métabolisme
Cette partie résume les voies d’exposition possible ainsi que le métabolisme. Elle permet d’évaluer la voie d’absorption possible. La description du métabolisme aide dans certains cas à déterminer si le produit peut atteindre le fœtus en franchissant la barrière placentaire et sous quelle forme, de même si le produit peut se retrouver dans le lait maternel. Ce chapitre peut également indiquer l’existence de métabolites dosables ou de marqueurs biologiques d’exposition. Pour plus de renseignements sur ce sujet, il est proposé un renvoi vers la base de données Biotox quand la substance y est référencée. Biotox est une base de données qui a pour objectif de répondre aux principales questions que se pose le médecin face à la mise en place d'une surveillance biologique.

Elle consiste en un recueil d'informations sur une centaine de substances auxquelles le salarié est susceptible d'être exposé et pour lesquelles une biométrologie existe. Elle recense également une soixantaine de laboratoires susceptibles de réaliser ces dosages.

Indices biologiques d’exposition
L'abréviation IBE, utilisée en France, signifie indicateur, ou indice biologique d'exposition ; elle recouvre à la fois le paramètre biologique à doser et la valeur qui lui est attribuée. Le mesurage peut être fait dans l'urine, le sang, ou, parfois, dans d'autres milieux biologiques prélevés chez les travailleurs exposés. Selon l'indicateur retenu, le milieu biologique choisi et le moment du prélèvement, il reflète soit le niveau moyen d'une exposition, soit l'importance d'une exposition chronique cumulative. Le mesurage et le suivi de ces indicateurs, ou surveillance biologique, fournit une évaluation de l'imprégnation de l'organisme. Les résultats sont comparés aux valeurs de référence établies dans les conditions d'exposition suivantes : chez les travailleurs en bonne santé, exposés, par inhalation seulement, à des concentrations atmosphériques égales à la VME. Certains indicateurs biologiques sélectionnés prennent alors des valeurs qui peuvent servir de référence pour le suivi de l'hygiène et de la sécurité du travail. Ces valeurs correspondent à des conditions théoriques d'exposition par inhalation de 8 heures par jour et 40 heures par semaine. En France, il existe des valeurs guides françaises, citées dans les fiches Demeter. Les valeurs françaises sont retranscrites, ainsi que les valeurs allemandes (BAT), américaines (ACGIH) et dans certains cas finlandaises. Ces derniers publient également des valeurs biologiques recommandées chez la femme enceinte qui sont également transcrites.



Dangers pour la reproduction

Trois catégories de données sont fournies :
Principales données humaines : seules les études humaines (épidémiologiques, rapports de cas) spécifiques à un produit sont rapportées. Les études épidémiologiques qui citent dans les expositions possibles un ensemble de produits sans que la responsabilité de la substance objet de la fiche puisse être clairement établie, ne sont pas retranscrites.

Principales données toxicologiques sur les cellules germinales : les données sur la génotoxicité se rapportant aux cellules germinales sont signalées. Ces mutations endommagent l’ADN du spermatozoïde ou de l’ovule et sont transmises aux générations futures. Elles peuvent être létales pour l’embryon ou le fœtus et sont mises en évidence sur les cellules germinales par des tests réalisés in vivo (létalité dominante, mutation d’un locus spécifique, translocation héréditaire, anomalies chromosomiques, échanges de chromatides sœurs, synthèse non programmée de l’ADN, ou liaison covalente à l’ADN).

Principales données animales : trois possibilités existent.
Soit il existe une évaluation des risques européenne effectuée dans le cadre du règlement 793/93. Dans ce cas, une instance officielle a effectué récemment une évaluation complète des risques sur la substance, regroupant des experts de haut niveau, de différents pays. La fiche Demeter se contente alors de reproduire la conclusion de cette évaluation sur les risques vis-à-vis de la reproduction. Le lecteur qui désirera des renseignements complémentaires ou les références des études citées pourra se reporter au dossier publié sur le site web de l’ECB (European Chemical Bureau). Si des données sont parues postérieurement à cette synthèse, elles sont citées.
Soit il n’existe pas d’évaluation des risques européenne, mais le CERHR (Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction ) dans le cadre du National Toxicology Program (NTP) a publié des dossiers. Leurs conclusions sont également traduites et transcrites. Si l’ATSDR (Agency for Toxic Substances and Disease Registry) a publié une synthèse, en absence des deux dossiers précédents, cette dernière peut être également utilisée.
Si aucune synthèse précédente n’a été publiée, la fiche Demeter rapportera un résumé des études publiées. Pour chacune il s’agit d’un résumé brut, issu de la publication, qui ne consiste pas en une analyse critique.
Il sera précisé:
- le type d’animal utilisé,
- son sexe,
- la substance testée,
- le type d’étude
- la voie d’exposition,
- les doses,
- les modalités de traitement,
- la période de gestation traitée,
- si l’étude est BPL,
- si l’étude est réalisée selon une méthode OCDE,
- les résultats,
- les doses sans effet.

Lorsque de très nombreuses études ont été réalisées, seule une sélection représentative est présentée.

Cette partie, volontairement détaillée, est destinée aux lecteurs voulant approfondir l’évaluation des risques. Ils pourront également se reporter à l’annexe tests expérimentaux qui explique et décrit un certain nombre de tests expérimentaux souvent cités dans les articles.



Commentaires

Un certain nombre de commentaires sur les données précédentes sont présentés généralement lorsqu’ils ont une incidence sur la conduite à tenir pour le médecin du travail.



Conduite à tenir pour le médecin du travail

Cette partie propose une conduite à tenir pour le médecin du travail en fonction de la période d’exposition et des données publiées sur le produit.




Liste des acronymes
ACGIH : American Conference of Governmental Industrial Hygienist.
ATP : Adaptation aux progrès techniques.
ATSDR : Agency for Toxic Substances and Disease Registry.
BAL : Biological action level (valeur de référence finlandaise).
BAT : Biologischer arbeitsstoff toleranz-wer (valeur de référence allemande).
BEI : Biological Exposure Indice(valeur de référence américaine).
BERPC : Bureau d’Evaluation des Risques des Produits et agents Chimiques.
BPL : Bonnes pratiques de laboratoires.
CAS : Chemical Abstracts Services.
CERHR : Center for the evaluation of risks to human Reproduction.
CIRC : Centre International de Recherche sur le Cancer.
CMR : Cancérogène, mutagène, toxique pour la reproduction.
CRAT : Centre de renseignements sur les agents tératogènes.
CSST : Commission de la santé et de la sécurité au travail.
DFG : Deutsche Forschungsgemeinschaft.
DMENO : Dose minimale induisant un effet nocif observé (LOAEL en anglais: Lowest observed adverse effect level).
DSENO : Dose sans effet nocif observé (NOAEL en anglais: No observed adverse effect level).
  
ECB : European chemical bureau.
ECVAM : European Center of the validation of alternative methods.
EPA : Environmental Protection Agency.
FDA : Food and Drug Administration.
HSDB : Hazardous Substances Data Bank.
IARC : International Agency for Research on Cancer.
IBE : Indice biologique d’exposition.
INERIS : Institut national de l’environnement industriel et des risques.
IRSST : Institut de recherche Robert-Sauvé en santé et en sécurité du travail.
MAK : Maximale arbeitsplatz konzentration.
NIOSH : National Institute for Occupationnal Safety and Health.
NTP : National Toxicology Program.
OCDE : Organisation de coopération et de développement économiques.
OSHA : Agence européenne pour la santé et la sécurité au travail.
SCOEL : Scientific Committee on Occupational Exposure Limits.
UE : Union européenne.
UICPA : Union internationale de chimie pure et appliquée.
VME : Valeur moyenne d’exposition.




Annexe : adresses et références utilisées pour les recherches documentaires
Sources d’information spécifiques à la reproduction
Dossiers CERHR (NTP)
http://cerhr.niehs.nih.gov/chemicals/index.html
Dossiers NTP Organ Systems Toxicity Abstracts
http://ntp.niehs.nih.gov/
DART Special
http://toxnet.nlm.nih.gov
Reprotox
http://reprotox.org/ Base payante.
CISME
DOISE B - Substances toxiques pour la reproduction. Paris: Editions Docis ; 2003: 1 CD-ROM.
Ouvrages spécifiques reproduction
- Shepard TH - Catalog of teratogenic agents.10th edition. Baltimore : The Johns Hopkins University Press ; 2001 : 644 p.
- Frazier LM, Hage ML - Reproductive hazards of the worplace ; New York : Van Nostrand Reinhold ; 1998 : 572 p.
- Lewis RJ Sr - Reproductively active chemicals. A reference guide. New York : Van Nostrand Reinhold ; 1991 : 841 p.

Sources d’informations diverses
Dossiers RAR ECB
http://ecb.jrc.it
IUCLID
http://ecb.jrc.it
Dossiers d’étiquetage des substances au niveau européen
Dossiers accessibles sur le site de l’ECB.
Fiches toxicologiques INRS
http://www.inrs.fr/fichetox
Toxnet
- HSDB (Hazardous Substances Data Bank),
- IRIS (Integrated Risk Information System),
- GENE-TOX,
- CCRIS (Chemical Carcinogenesis Research Information Center)
http://toxnet.nlm.nih.gov
Medline
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi
INRS-Biblio (base de données de l’INRS)
http://www.inrs.fr/
IARC
http://www.iarc.fr
INERIS : fiches toxicologiques
http://www.ineris.fr/index.php?module=cms&action=getContent&id_ heading_object=3
CSST
http://www.reptox.csst.qc.ca/
IRSST
http://www.irsst.qc.ca/fr/trouvez-une-publication.html
ATSDR
http://www.atsdr.cdc.gov/toxpro2.html
EPA / OPPT
http://www.epa.gov/opptintr/chemfact/
Arbete och Hälsa
http://www.arbetslivsinstitutet.se/publikationer/en/
INCHEM
http://www.inchem.org
ICSC (version anglaise des fiches IPCS), EHC (environmental health criteria), CICADs, HSGs (health and safety guides), PIMs (Poison Information Monographs), SIDS (Screening Information Data Set).
NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards et RTECS (par pocket guide)
http://www.cdc.gov/niosh/npg/
RTECS (registry of toxic effects of chemical substances)
NIOSH Health Guidelines
http://www.osha-slc.gov/SLTC/healthguidelines
Ouvrages de toxicologie
- Binghame E, Corhssen B, Powell CH (Eds) - Patty's toxicology. 5th edition. 9 volumes. New York : John Wiley and Sons ; 2001 : 852 p., 824 p., 862 p., 1550 p., 1157 p., 1312 p., 1008 p., 1371 p., 362 p.
- Lewis RJ Sr - Sax's dangerous properties of industrial materials. 11th edition. New York : Wiley-Interscience ; 2004 : 1 CD-ROM.
- Lauwerys RR - Toxicologie industrielle et intoxications professionnelles. 4e édition. Paris: Masson ; 1999: 961 p.


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